La vitamina D, alla dose di 1000 mg/die (40000 UI), produce uno stato tossico entro 1-4 mesi nei lattanti, mentre sono sufficienti

75 mg/die (3000 UI) per determinare uno stato tossico nel corso degli anni. Effetti tossici sono stati osservati anche negli adulti con assunzioni di 2500 mg/die (100000 UI) per diversi mesi. Quando si manifestano i sintomi della tossicità è costante il reperto di elevati livelli sierici di calcio, pari a 12-16 mg/dl (3-4 mmol/l); i livelli normali sono compresi tra gli 8,5 e i 10,5 mg/dl (da 2,12 a 2,62 mmol/l). La calcemia deve essere misurata frequentemente (settimanalmente e poi ogni mese) in tutti i pazienti che ricevono grosse dosi di vitamina D.

I primi sintomi sono l'anoressia, la nausea e il vomito, seguiti dalla poliuria, dalla polifagia, dall'astenia, dal nervosismo e dal prurito. La funzione renale è alterata come dimostrano le urine a basso peso specifico, la proteinuria, la cilindruria e l'iperazotemia. Si possono osservare delle calcificazioni metastatiche, soprattutto a carico dei reni. I livelli plasmatici di 25(OH)D₃ sono aumentati fino a cinque volte i valori normali, mentre i livelli di 1,25(OH)₂D₃ sono di solito normali.

L'anamnesi positiva per un'eccessiva assunzione di vitamina D è fondamentale per differenziare questa condizione da tutti gli altri stati ipercalcemici. La tossicità da vitamina D si verifica frequentemente durante il trattamento dell'ipoparatiroidismo (v. Ipocalcemia sotto Disordini del metabolismo del calcio nel Cap. 12) e con l'uso non corretto di complessi megavitaminici. In Gran Bretagna, la cosiddetta ipercalcemia nell'infanzia con crescita insufficiente si è verificata con un'assunzione quotidiana di vitamina D pari a 50-75 mg (2000-3000 UI). La sindrome di Williams consiste in un'ipercalcemia transitoria nell'infanzia associata alla triade rappresentata dalla stenosi aortica sopravalvolare, dal ritardo mentale e dalla facies da elfo. I livelli plasmatici di 1,25(OH)₂D₃ nella fase ipercalcemica sono 8-10 volte la norma. La maggior parte dei casi è dovuta a un difetto non identificato del metabolismo della vitamina D, piuttosto che a una sua eccessiva assunzione.

Il 1,25(OH)₂D₃ è 100 volte più potente della vitamina D₃. Quando viene utilizzato per trattare le diverse patologie, si devono monitorare i possibili effetti tossici della terapia a lungo termine.

La terapia consiste nell'interruzione della somministrazione della vitamina, nell'adozione di una dieta a basso contenuto di Ca, nel mantenimento dell'acidità delle urine e nella somministrazione di corticosteroidi. I danni renali o le calcificazioni metastatiche, se presenti, possono essere irreversibili. Non sono utili né i diuretici né l'infusione di liquidi.