2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 8. MALATTIE DELLA TIROIDEIPOTIROIDISMO Sommario: Risposta clinica caratteristica al deficit di ormone tiroideo nell'adulto. L'ipotiroidismo primitivo, la forma più comune, è probabilmente una malattia autoimmune, che si presenta di solito come conseguenza di una tiroidite di Hashimoto ed è spesso associata a un gozzo di consistenza dura o, più tardivamente nell'evoluzione della malattia, a una ghiandola tiroidea fibrosa e grinza con funzionalità ridotta o assente. La seconda forma più frequente è l'ipotiroidismo post-terapeutico, specialmente successivo a terapia con iodio radioattivo o a intervento chirurgico per ipertiroidismo. L'ipotiroidismo che si verifica in caso di eccesso di terapia con propiltiouracile, metimazolo e ioduro solitamente regredisce dopo l'interruzione della terapia. Un lieve ipotiroidismo è comune nelle donne anziane. La maggior parte dei pazienti con gozzo non dovuto a tiroidite di Hashimoto è eutiroidea o ipertiroidea, ma un ipotiroidismo con gozzo può manifestarsi nel gozzo endemico. Il deficit di iodio riduce l'ormonogenesi tiroidea; viene secreto TSH, la tiroide si ingrandisce sotto lo stimolo dell'ormone, capta avidamente lo iodio e compare il gozzo. Se il deficit di iodio è grave, il paziente diviene ipotiroideo, ma questa malattia è praticamente scomparsa negli USA dal momento dell'introduzione del sale iodato. Il cretinismo endemico è la più comune causa di ipotiroidismo congenito nelle regioni gravemente carenti di iodio e la principale causa di deficienza mentale in tutto il mondo. Rari deficit enzimatici ereditari possono alterare la sintesi degli ormoni tiroidei e causare ipotiroidismo con gozzo (v. anche Gozzi congeniti nel Cap. 269). L'ipotiroidismo secondario si verifica quando esiste un'insufficienza dell'asse ipotalamo-ipofisario dovuta a un deficit della secrezione di TRH da parte dell'ipotalamo o della secrezione di TSH da parte dell'ipofisi.
Sintomi e segni I sintomi e i segni dell'ipotiroidismo primario generalmente sono in evidente contrasto con quelli dell'ipertiroidismo e possono avere un esordio alquanto sfumato e insidioso. L'espressione del volto è ottusa; la voce è roca e l'eloquio è lento; il gonfiore facciale e periorbitale è causato dall'infiltrazione da parte dei mucopolisaccaridi acido ialuronico e condroitin-solfato; l'intolleranza al freddo può essere notevole; le palpebre sono abbassate a causa della diminuzione del tono adrenergico; i capelli sono radi, crespi e secchi, la pelle è ruvida, secca, squamosa e ispessita. L'aumento di peso è modesto ed è in gran parte dovuto alla riduzione del metabolismo alimentare e alla ritenzione di liquidi. I pazienti hanno un deficit di memoria e mostrano altri segni di compromissione delle funzioni intellettive, con una graduale modificazione della personalità. Alcuni appaiono depressi e può essere presente una psicosi franca ("follia mixedematosa"). C'è spesso ipercarotenemia, particolarmente evidente alle palme delle mani e alle piante dei piedi, a causa del deposito di carotene negli strati epidermici ricchi di lipidi. Il deposito di sostanze proteinacee nella lingua può produrre macroglossia. La riduzione sia degli ormoni tiroidei sia della stimolazione adrenergica provoca bradicardia. Il cuore può essere ingrandito, in parte a causa di dilatazione, ma principalmente per l'accumulo di un versamento sieroso ad alto contenuto proteico nel sacco pericardico. Si possono rilevare versamenti pleurici o peritoneali. I versamenti pleurici e pericardici si sviluppano lentamente e solo raramente provocano difficoltà respiratorie o emodinamiche. I pazienti generalmente accusano stipsi, che può essere grave. Sono comuni le parestesie delle mani e dei piedi, spesso dovute alla sindrome del tunnel carpale-tarsale causata dal deposito di una sostanza amorfa proteinacea nei legamenti intorno al polso e alla caviglia, con conseguente compressione dei nervi. I riflessi possono essere di grande aiuto dal punto di vista diagnostico, a causa della vivacità di contrazione e della lentezza dei tempi di rilassamento. Le donne con ipotiroidismo manifestano spesso menorragia, in contrasto con l'ipomenorrea dell'ipertiroidismo. Si osserva frequentemente ipotermia. Spesso è presente anemia, di solito normocromica normocitica e a eziologia sconosciuta, ma essa può essere ipocromica a causa della menorragia e talvolta macrocitica a causa dell'associata anemia perniciosa o del ridotto assorbimento di acido folico. In genere, l'anemia è raramente grave (Hb > 9 g/dl). Essa recede con la correzione dello stato ipometabolico, richiedendo talvolta da 6 a 9 mesi. Il coma mixedematoso è una complicanza dell'ipotiroidismo potenzialmente letale. Le sue caratteristiche comprendono un ipotiroidismo di fondo di lunga durata, uno stato di coma con ipotermia estrema (temperature da 24 a 32,2°C [da 75,2 a 90°F]), areflessia, convulsioni, ritenzione di CO2 e depressione respiratoria. L'ipotermia grave può non essere riconosciuta, a meno che non vengano impiegati termometri speciali con scala di lettura per le basse temperature. È imperativo porre la diagnosi rapidamente basandosi sul giudizio clinico, sull'anamnesi e sull'esame obiettivo, perché c'è la probabilità di un decesso precoce. I fattori precipitanti comprendono l'esposizione al freddo, le malattie, le infezioni, i traumi e i farmaci che deprimono il SNC.
Diagnosi È importante distinguere l'ipotiroidismo secondario da quello primitivo; anche se l'ipotiroidismo secondario non è frequente, spesso coinvolge altri organi endocrini sotto il controllo dell'asse ipotalamo-ipofisario. In una donna con ipotiroidismo noto, gli indizi che orientano verso l'ipotiroidismo secondario sono una storia di amenorrea piuttosto che di menorragia e alcune differenze indicative all'esame obiettivo. Nell'ipotiroidismo secondario la cute e i capelli sono secchi, ma non altrettanto ruvidi; spesso si osserva depigmentazione cutanea; la macroglossia non è così pronunciata; le mammelle sono atrofiche; il cuore è piccolo, senza accumulo di versamenti sierosi nel sacco pericardico; la PA è bassa e spesso si rileva ipoglicemia a causa della concomitante insufficienza corticosurrenalica o del deficit di ormone della crescita. Le indagini di laboratorio dimostrano la presenza di un basso livello di TSH circolante nell'ipotiroidismo secondario (benché il TSH sierico possa essere normale alla misurazione con tecniche immunologiche, ma abbia ridotta attività biologica), mentre nell'ipotiroidismo primitivo manca la retroinibizione sull'ipofisi normale e i livelli sierici di TSH sono elevati. Il dosaggio del TSH sierico è l'esame più semplice e più sensibile per la diagnosi di ipotiroidismo primitivo. In quest'ultimo il colesterolo sierico è generalmente elevato, mentre lo è meno in quello secondario. Altri ormoni ipofisari e i corrispondenti ormoni dei loro tessuti bersaglio possono essere diminuiti nell'ipotiroidismo secondario. Il test al TRH (v. sopra Valutazione di laboratorio della funzione tiroidea) può essere utile ai fini della distinzione tra ipotiroidismo secondario a un'insufficienza ipofisaria e ipotiroidismo dovuto a insufficienza ipotalamica. In quest'ultimo, viene rilasciato TSH in risposta al TRH. La determinazione dei livelli sierici totali di T3 nell'ipotiroidismo merita una menzione. Oltre all'ipotiroidismo primitivo e a quello secondario, altre condizioni sono caratterizzate dalla riduzione dei livelli circolanti di T3 totale; esse comprendono la riduzione della TBG sierica, gli effetti di alcuni farmaci (v. sopra) e della euthyroid sick syndrome dovuta a patologie acute e croniche, l'inanizione e le diete povere di carboidrati (v. sopra per la trattazione della euthyroid sick syndrome). Nell'ipotiroidismo di gravità maggiore, sono diminuiti i livelli sierici sia di T3 sia di T4. Tuttavia, molti pazienti con ipotiroidismo primitivo (elevato TSH sierico, basso livello sierico di T4) possono avere normali livelli circolanti di T3, probabilmente a causa della prolungata stimolazione da parte del TSH sulla tiroide insufficiente, che determina la sintesi e la secrezione preferenziale dell'ormone biologicamente attivo T3.
Terapia Sono disponibili diverse preparazioni di ormoni tiroidei per la terapia sostitutiva, le quali comprendono le preparazioni sintetiche di T4 (l-tiroxina), la triiodotironina (liotironina), le associazioni dei due ormoni sintetici e la tiroide animale essiccata. Vengono preferite le preparazioni sintetiche di T4 (l-tiroxina); il dosaggio medio di mantenimento va da 75 a 125 mg/die PO, ma le dosi iniziali devono essere molto più basse, specialmente negli anziani, nei pazienti cardiopatici e in quelli con ipotiroidismo di vecchia data o di particolare gravità (tranne per il coma mixedematoso). L'assorbimento è abbastanza costante, intorno al 70% della dose. La T3 viene generata a partire dalla T4 nei tessuti periferici. In generale, la dose di mantenimento può essere diminuita nell'anziano e aumentata nelle donne in gravidanza. La dose può anche dover essere aumentata se vengono somministrati contemporaneamente farmaci che riducono l'assorbimento della T4 o aumentano la sua escrezione biliare. Per le dosi medie nella prima e nella seconda infanzia, v. Ipotiroidismo nel Cap. 269. La dose impiegata deve essere la dose minima in grado di riportare alla norma i livelli sierici di TSH (benché questo criterio non possa essere utilizzato nei pazienti con ipotiroidismo secondario). La T3 (liotironina sodica) non deve essere usata da sola per la terapia sostitutiva a lungo termine, perché il suo rapido turnover richiede che essa venga assunta due volte al giorno. La somministrazione di quantitativi sostitutivi standard di T3 (da 25 a 50 mg/die) determina un rapido innalzamento dei livelli sierici di T3 fino a valori compresi fra 300 e 1000 ng/dl (fra 4,62 e 15,4 nmol/l) entro 2-4 ore, grazie al suo assorbimento pressoché completo; questi livelli ritornano alla norma entro 24 h. Pertanto, nella valutazione dei livelli sierici di T3 nei pazienti sottoposti a questo regime terapeutico, il medico deve conoscere il momento in cui l'ormone è stato somministrato. In aggiunta, i pazienti che assumono T3 sono chimicamente ipertiroidei per almeno alcune ore al giorno e così possono essere esposti a maggiori rischi cardiaci. Un andamento simile dei livelli sierici di T3 si osserva quando vengono assunte per via orale miscele di T3 e T4, benché i livelli di picco del T3 siano alquanto più bassi dal momento che ne viene somministrata una quantità inferiore. I regimi sostitutivi con preparazioni sintetiche di T4 mostrano un andamento differente nella risposta della T3 sierica. Gli aumenti della T3 avvengono gradualmente e, quando vengono somministrate dosi adeguate di T4, i livelli si mantengono normali. Le preparazioni di tiroide animale essiccata contengono quantità variabili di T3 e di T4 e non devono essere prescritte a meno che il paziente non abbia risposto bene a questa terapia per anni. Il coma mixedematoso viene trattato con un'alta dose iniziale di T4 (da 200 a 500 mg EV) o di T3 (40 mg EV). La dose di mantenimento per la T4 va da 50 a 100 mg/die EV, e per la T3 da 10 a 20 mg/ die EV, fino a quando non si può somministrare T4 per via orale. Vengono somministrati anche corticosteroidi, perché inizialmente non può essere esclusa la possibilità di un ipotiroidismo di natura centrale. Il paziente non deve essere riscaldato rapidamente, per evitare il pericolo di aritmie cardiache. L'ipossiemia è comune, perciò all'inizio del trattamento deve essere misurata la Pao2. Se la ventilazione alveolare è compromessa, è necessaria l'assistenza ventilatoria meccanica immediata. La malattia precipitante deve es sere prontamente e appropriatamente trattata, e la reintegrazione idrica condotta con prudenza, perché i pazienti ipotiroidei non eliminano l'acqua in maniera adeguata. Infine, tutti i farmaci devono essere somministrati con cautela poiché, vengono metabolizzati più lentamente di quanto avviene nelle persone normali.
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