2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 9. MALATTIE DEL SURRENEIPERFUNZIONE DELLA CORTECCIA SURRENALE SINDROME DI CUSHING Sommario: Costellazione di anomalie cliniche dovute all'esposizione cronica a livelli eccessivi di cortisolo (il più importante degli adrenocorticoidi) o di corticosteroidi a esso correlati.
Eziologia L'iperfunzione della corteccia surrenale può essere ACTH-dipendente oppure indipendente dalla regolazione dell'ACTH, p. es., nel caso della produzione di cortisolo da parte di un adenoma o di un carcinoma corticosurrenalico. La somministrazione a scopo terapeutico di quantità superiori al fisiologico di cortisolo esogeno o di suoi analoghi sintetici sopprime la funzione corticosurrenalica e mima l'iperfunzione ACTH-indipendente. L'iperfunzione ACTH-dipendente della corteccia surrenale può essere dovuta a (1) ipersecrezione di ACTH da parte della ghiandola ipofisaria; (2) secrezione di ACTH da parte di un tumore non ipofisario, come un carcinoma polmonare a piccole cellule (sindrome da ACTH ectopico); o (3) somministrazione di ACTH esogeno. Mentre il termine sindrome di Cushing è stato applicato al quadro clinico derivante da un eccesso di cortisolo indipendentemente dalla sua causa, l'iperfunzione della corteccia surrenale dovuta all'eccesso di ACTH ipofisario è stata spesso indicata come morbo di Cushing, sottintendendo così una specifica anomalia fisiologica. I pazienti con morbo di Cushing possono avere un adenoma basofilo o cromofobo della ghiandola ipofisaria.
Sintomi e segni Le manifestazioni cliniche comprendono una facies arrotondata "lunare" e un aspetto pletorico. È presente obesità del tronco con pannicoli adiposi pronunciati in sede sopraclaveare e dorsale cervicale ("gibbo a dorso di bufalo"); le estremità distali e le dita sono di solito piuttosto assottigliate. È presente atrofia e astenia muscolare. La cute è sottile e atrofica, con scarso potere di cicatrizzazione e facilità alle ecchimosi. Sull'addome possono comparire strie color porpora. Sono comuni l'ipertensione, i calcoli renali, l'osteoporosi, l'intolleranza al glucoso, la riduzione della resistenza alle infezioni e i disturbi psichiatrici. Nei bambini è caratteristica l'interruzione dell'accrescimento lineare; le donne hanno di solito irregolarità mestruali. Nei tumori surrenalici, un aumento della produzione di androgeni, in aggiunta a quella di cortisolo, può portare a ipertricosi, calvizie temporale e altri segni di virilismo nelle donne.
Diagnosi Il cortisolo plasmatico varia normalmente da 5 a 25 mg/dl (da 138 a 690 nmol/l) nelle prime ore del mattino (tra le 6 e le 8) e diminuisce gradualmente a < 10 mg/dl (< 276 nmol/l) verso sera (dalle 18 in poi). I pazienti con sindrome di Cushing hanno di solito livelli elevati di cortisolo al mattino e perdono il normale declino diurno della produzione dell'ormone, per cui i livelli plasmatici serali di cortisolo sono più alti della norma e la produzione totale di cortisolo nelle 24 h è elevata. Le determinazioni singole del cortisolo plasmatico possono essere di difficile interpretazione a causa della secrezione episodica responsabile dell'ampia variabilità dei valori normali. Il cortisolo plasmatico può essere falsamente elevato nei pazienti con aumento congenito della globulina legante i corticosteroidi, ma in questi soggetti le variazioni diurne sono normali. Il cortisolo urinario libero, il parametro migliore per la valutazione dell'escrezione urinaria (valori normali da 20 a 100 mg/24 h [da 55,2 a 276 nmol/24 h]), è aumentato > 120 mg/24 h (> 331 nmol/24 h) nei pazienti con Cushing ed è solo minimamente aumentato nei pazienti obesi, nei quali è < 150 mg/24 h (< 414 nmol/ 24 h). Tradizionalmente, il test al desametasone, nel quale viene somministrato 1 mg di desametasone per via orale tra le 23 e le 24 e viene misurato il cortisolo plasmatico tra le 7 e le 8 del mattino successivo, è stato utilizzato come test di screening per la sindrome di Cushing. Dopo questo test la maggior parte dei soggetti normali sopprime il proprio cortisolo plasmatico del mattino a un livello 5 mg/dl (_ 138 nmol/l), mentre la maggior parte dei pazienti con sindrome di Cushing non ipofisaria mostra un livello di cortisolo plasmatico del mattino di almeno 9 mg/dl (248 nmol/ l) e lo mantiene poi al suo livello iniziale. La somministrazione orale di 0,5 mg di desametasone q 6 h per 2 giorni ("bassa dose") ai soggetti normali provoca l'inibizione della secrezione di ACTH. Di conseguenza, il cortisolo libero urinario generalmente diminuisce al 50% o meno rispetto ai valori precedenti al trattamento ma, in ogni caso, a valori < 10 mg/24 h (< 27,6 nmol/ 24 h) al secondo giorno. Nei pazienti con morbo di Cushing, la secrezione ipofisaria di ACTH è relativamente resistente alla soppressione, pertanto il cortisolo libero urinario non diminuisce in maniera normale. Quando la dose orale di desametasone viene aumentata a 2 mg q 6 h per 2 giorni ("alta dose"), il cortisolo libero urinario solitamente diminuisce almeno del 50% rispetto ai valori di partenza nei pazienti con morbo di Cushing, il quale è dipendente dall'ACTH ipofisario. Nei pazienti con tumori surrenalici la produzione di cortisolo è indipendente dall'ACTH, pertanto il desametasone non ha effetti soppressivi. Nei pazienti con sindrome da ACTH ectopico, la produzione di ACTH da parte del tumore non ipofisario non viene quasi mai modificata dal desametasone, quindi gli steroidi urinari rimangono invariati. Il test al desametasone è in grado di distinguere un'alterazione ipofisaria da altre forme di sindrome di Cushing. Una variante più accurata del test consiste nel somministrare 1 mg/h di desametasone EV in infusione continua per 7 h. Nei pazienti con morbo di Cushing la concentrazione di cortisolo plasmatico si riduce di almeno 7 mg/dl (193 nmol/l) entro la settima ora. I pazienti con tumori surrenalici o con sindrome da ACTH ectopico non mostrano alcuna risposta. La soppressione da desametasone viene inibita dalla rifampicina, pertanto i test di questo tipo risultano inutili nei pazienti che assumono il farmaco. Il test al metirapone effettuato durante la notte è utile per determinare l'eziologia della sindrome di Cushing. I pazienti con morbo di Cushing dipendente dall'ipofisi hanno un notevole aumento dell'11-deossicortisolo plasmatico, mentre i pazienti con tumori surrenalici o con sindrome da ACTH ectopico non mostrano questo incremento. Deve essere determinata la quantità totale di steroide prodotto (dato che il metirapone inibisce la 11-idrossilazione del cortisolo). Di conseguenza, vengono misurati i livelli di cortisolo totale e di 11-deossicortisolo per valutare se si è verificato un aumento degli steroidi totali e non soltanto una sostituzione del cortisolo da parte dell'11-deossicortisolo nel plasma. Meno utile per la valutazione dei pazienti con sindrome di Cushing è il test di stimolazione con ACTH. L'infusione di 50 U di ACTH in 8 h produce un aumento da 2 a 5 volte del cortisolo urinario nei pazienti con morbo di Cushing, nel quale i surreni mostrano iperplasia bilaterale e iperresponsività dovuta all'eccesso cronico di ACTH endogeno. In circa il 50% dei casi di adenoma surrenalico la stimolazione con ACTH produce un evidente e talvolta notevole aumento del cortisolo plasmatico e urinario. I carcinomi surrenalici generalmente non rispondono all'ACTH. I microadenomi ipofisari solitamente possono essere individuati con la TC, ma la RMN è superiore, soprattutto se si utilizza una tecnica ad alta risoluzione potenziata dal gadolinio. Alcuni microadenomi sono difficili da individuare perfino con queste tecniche. In alcuni casi non si rinviene alcuna alterazione istologica nella ghiandola pituitaria, nonostante la chiara evidenza di un'iperproduzione di ACTH.
Diagnosi differenziale Se il test al desametasone mette in evidenza che la causa della malattia è un tumore surrenalico o la sindrome da ACTH ectopico, l'accertamento diagnostico può essere eseguito con la misurazione del livello plasmatico di ACTH. Tale livello è notevolmente elevato nella sindrome da ACTH ectopico (solitamente > 200 pg/ml), ma è troppo basso per essere dosabile nella sindrome di Cushing provocata da un tumore surrenalico, tranne nei rari casi in cui il tumore surrenalico produce ACTH. I pazienti con morbo di Cushing di solito hanno livelli plasmatici di ACTH moderatamente elevati (da 75 a 200 pg/ml). Esami di laboratorio che depongono anch'essi a favore della produzione di ACTH ectopico come causa della sindrome di Cushing includono un'alcalosi ipokaliemica con K sierico < 3,0 mEq/l e HCO3 > 30 mEq/l, un livello sierico di cortisolo > 200 mg/dl (> 5520 nmol/l) alle 9 del mattino e un'escrezione di cortisolo libero urinario > 450 mg/24 h (> 1242 nmol/24 h). Il test al CRH (v. sopra Esami di laboratorio in Morbo di Addison) generalmente permette di distinguere l'ipercorticosurrenalismo associato con la secrezione di ACTH ectopico e i tumori surrenalici ipersecernenti, nei quali non si osserva alcuna risposta, dalla forma ipofisaria del morbo di Cushing, in cui la risposta è normale o aumentata. Tuttavia, questo test è talvolta ingannevole a causa dell'ampia sovrapposizione tra risposte normali e patologiche. Esso ha più valore quando viene eseguito in combinazione con un test di soppressione al desametasone positivo. Una volta stabilita la presenza di iperfunzione surrenalica, la valutazione del paziente con sindrome di Cushing deve includere anche una TC o, preferibilmente, una RMN per ricercare un eventuale tumore ipofisario. Se la presenza o la localizzazione di un tumore ipofisario è incerta, è utile determinare contemporaneamente il livello di ACTH nel plasma proveniente dai due seni petrosi inferiori prima e dopo la somministrazione di 1 mg/kg di CRH. Normalmente, entrambi i lati rispondono in maniera uguale; il seno che drena il sangue proveniente da un adenoma ha un livello più elevato prima della stimolazione rispetto al lato senza tumore e ha una risposta più elevata al CRH. Nei pazienti con ACTH ectopico, entrambi i lati presentano livelli uguali ed elevati e non rispondono al CRH. In aggiunta, devono essere attentamente ricercati i segni di una neoplasia non ipofisaria secernente ACTH. La scintigrafia surrenalica, eseguita dopo che il paziente ha ingerito colesterolo marcato con iodio radioattivo, può distinguere l'iperplasia da un adenoma o un carcinoma; tuttavia, la TC della regione surrenalica (in questo caso la RMN non è migliore della TC) è la procedura di scelta qualora i test biochimici suggeriscano la presenza di un tumore del surrene. Le procedure diagnostiche e i criteri per la diagnosi sono gli stessi per i bambini e per gli adulti, a eccezione del fatto che la RMN è da preferire nelle donne in gravidanza al fine di evitare l'esposizione del feto alle radiazioni. Ipercorticosurrenalismo nelle epatopatie: in alcuni pazienti con epatopatie croniche, specialmente se associate all'alcolismo, può comparire un quadro clinico simile alla sindrome di Cushing. I test di laboratorio rivelano un livello plasmatico di cortisolo elevato, con variazioni circadiane ridotte. I tassi di secrezione del cortisolo sono normali. Gli elevati livelli plasmatici di cortisolo sono in parte una conseguenza della ridotta capacità del fegato di ossidare il cortisolo nel suo metabolita inattivo, il cortisone, ma la persistenza di livelli plasmatici di cortisolo elevati implica anche una riduzione della sensibilità del meccanismo di feedback ipotalamo-ipofisi-surrene, il quale dovrebbe ridurre (senza riuscirci) la secrezione di ACTH. Il miglioramento della funzione epatica può correggere l'alterazione. I farmaci che inibiscono l'attività dei corticosteroidi, come il ketoconazolo, possono essere di aiuto.
Terapia La terapia è volta alla correzione dell'iperfunzione ipofisaria o corticosurrenalica; l'approccio specifico dipende dalla patologia sottostante. Inizialmente, bisogna sostenere le condizioni generali del paziente mediante la somministrazione di quantità adeguate di K e un alto apporto di proteine. Se le manifestazioni cliniche sono gravi, può essere giustificata l'inibizione della secrezione steroidea con aminoglutetimide (250 mg PO bid) o ketoconazolo (400 mg/die, aumentando fino a un massimo di 1200 mg/die). Quando la fonte dell'eccessiva secrezione di ACTH è l'ipofisi, l'approccio standard è quello di eseguire una esplorazione trans-sfenoidale dell'ipofisi con exeresi del tumore, se ne viene trovato uno. Questa procedura chirurgica è impegnativa e va eseguita solo in centri con vasta esperienza. L'intervento ha successo in circa il 70% dei casi e funziona meglio con i microadenomi < 1 cm di diametro. Circa il 20% dei tumori recidiva e i tumori più grandi hanno più probabilità di recidivare rispetto a quelli di piccole dimensioni. Il reintervento per la recidiva di un tumore ha spesso successo. La gravidanza non è una controindicazione all'intervento. Se non si trova un tumore, alcuni medici procedono all'ipofisectomia, ma la maggior parte ritiene che il passo successivo sia l'irradiazione con supervoltaggi dell'ipofisi, con invio di 40-50 Gy. Nei bambini, l'irradiazione dell'ipofisi può ridurre la secrezione di ormone della crescita e può occasionalmente indurre una pubertà precoce. In centri specializzati, l'irradiazione con un fascio di particelle pesanti che fornisce circa 100 Gy è spesso coronata da successo. La risposta alla terapia radiante può richiedere diversi mesi. La surrenectomia bilaterale viene riservata ai pazienti con ipercorticosurrenalismo ipofisario che non rispondono all'esplorazione dell'ipofisi (con eventuale adenomectomia) né alla terapia radiante, le quali solitamente riportano alla norma la funzione ipofisaria. La surrenectomia richiede necessariamente la terapia sostitutiva con steroidi per il resto della vita del paziente, con lo stesso schema necessario per l'insufficienza corticosurrenalica primitiva. Esiste anche un notevole rischio di sviluppare la sindrome di Nelson, che si verifica nel 5-10% dei pazienti sottoposti a surrenectomia per morbo di Cushing. Il rischio è minore se il paziente è stato sottoposto a irradiazione dell'ipofisi ed è molto basso nei pazienti di età > 35 anni al momento dell'intervento. Nella sindrome di Nelson, la ghiandola ipofisaria continua ad aumentare di volume, provocando un marcato aumento della secrezione di ACTH e di ormone melanocito-stimolante b, cui consegue una grave iperpigmentazione. Sebbene la terapia radiante possa arrestare la continua crescita ipofisaria in questi pazienti, in molti di essi è necessaria anche l'ipofisectomia. Le indicazioni all'ipofisectomia sono le stesse di qualunque tumore ipofisario: un aumento di dimensioni tale da produrre invasione delle strutture circostanti, con difetti del campo visivo, compressione dell'ipotalamo o altre complicanze. Spesso dopo l'ipofisectomia si procede di routine all'irradiazione. I tumori corticosurrenalici vengono asportati chirurgicamente. Ai pazienti devono essere somministrate dosi supplementari di cortisolo durante l'intervento e nel periodo postoperatorio, poiché la corteccia surrenale non interessata dal tumore sarà atrofica e soppressa. Gli adenomi benigni possono essere asportati con successo per via laparoscopica. Nel caso di un'iperplasia surrenalica multinodulare, può essere necessaria la surrenectomia bilaterale. Anche dopo una surrenectomia presumibilmente totale, in circa un terzo dei pazienti si verifica una riattivazione funzionale. Quando è possibile, il trattamento della sindrome da ACTH ectopico consiste nell'asportazione del tumore non ipofisario secernente ACTH. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, il tumore è diffuso e non può essere escisso. Gli inibitori surrenalici, come il metirapone 250 mg qid associato ad aminoglutetimide 250 mg bid PO, aumentando le dosi fino a un massimo di 2 g/die, oppure il mitotano (o,pī-DDD) 0,5 g qid PO, aumentando la dose fino a un massimo di 8-12 g/die, sono solitamente in grado di controllare le gravi alterazioni metaboliche (p. es., l'ipokaliemia) dovute all'iperfunzione della corteccia surrenale. Quando si usa il mitotano bisogna aggiungere al regime terapeutico 20 mg/die di cortisolo, per proteggere il paziente dagli effetti della soppressione completa della secrezione di corticosteroidi. Tuttavia, il ketoconazolo (da 400 a 1200 mg/die) probabilmente inibisce in maniera più efficace la sintesi steroidea, sebbene comporti un certo rischio di tossicità epatica e, come il mitotano, possa causare la comparsa di una sintomatologia addisoniana. In alternativa, i recettori per i corticosteroidi possono essere bloccati con il mifepristone (RU 486). Esso aumenta il livello plasmatico di cortisolo, ma blocca gli effetti dello steroide. A volte i tumori che causano la sindrome da ACTH ectopico rispondono agli analoghi ad azione prolungata della somatostatina, come l'octreotide da 100 a 125 mg SC tid. La somministrazione di octreotide protratta per più di 2 anni richiede un attento controllo, dato che può essere associata alla comparsa di gastrite moderata, colelitiasi, colangite, ittero e malassorbimento di vitamina B12.
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