2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 9. MALATTIE DEL SURRENEFEOCROMOCITOMA Sommario: Tumore delle cellule cromaffini che secernono catecolamine, il quale causa ipertensione. In circa l'80% dei casi i feocromocitomi sono localizzati nella midollare surrenale, ma essi si possono trovare anche in altri tessuti derivati dalle cellule della cresta neurale (v. Anatomia patologica, oltre). Quelli situati nella midollare del surrene compaiono in ugual misura in entrambi i sessi, sono bilaterali nel 10% dei casi (nel 20% nei bambini) e solitamente benigni (95%). I tumori extrasurrenalici sono più spesso maligni (30%). Sebbene i feocromocitomi possano presentarsi a qualunque età, l'incidenza massima si osserva tra il terzo e il quinto decennio di vita.
Anatomia patologica I feocromocitomi hanno dimensioni variabili, ma oscillano in media solo fra i 5 e i 6 cm di diametro. Essi pesano generalmente dai 50 ai 200 g, ma sono stati descritti tumori del peso di diversi chili. Raramente, sono abbastanza grandi da potersi palpare o da causare sintomi dovuti a compressione od ostruzione. Il tumore di solito consiste in un nido ben incapsulato di cellule cromaffini che appaiono maligne all'esame microscopico. Le cellule presentano molte forme bizzarre con nuclei picnotici, grandi o multipli. Indipendentemente dall'aspetto istologico, il tumore può essere considerato benigno se non ha invaso la capsula e se non si rinvengono metastasi. Oltre che nel surrene, i tumori possono essere localizzati nei paragangli della catena simpatica, nel retroperitoneo lungo il decorso dell'aorta, nel glomo carotideo, nell'organo di Zuckerkandl (alla biforcazione aortica), nell'apparato genitourinario, nel cervello, nel sacco pericardico e nelle cisti dermoidi. I feocromocitomi fanno parte della sindrome delle neoplasie endocrine multiple familiari di tipo IIA (sindrome di Sipple) e possono essere associati al carcinoma midollare della tiroide e agli adenomi delle paratiroidi (v. Cap. 10). È stata descritta una sindrome di tipo III che comprende il feocromocitoma, i neurinomi delle mucose (orale e oculare) e il carcinoma midollare della tiroide. Esiste un'associazione significativa (10%) con la neurofibromatosi (malattia di von Recklinghausen) e il feocromocitoma può trovarsi associato agli emangiomi, come nella malattia di von Hippel-Lindau.
Sintomi e segni La caratteristica clinica più rilevante è l'ipertensione, che può essere parossistica (45%) o persistente (50%) ed è raramente assente (5%). Circa 1/1000 dei pazienti con ipertensione ha un feocromocitoma. L'ipertensione è dovuta alla secrezione di uno o più degli ormoni catecolaminici o dei loro precursori: noradrenalina, adrenalina, dopamina o dopa. Segni e sintomi comuni sono la tachicardia, la sudorazione, l'ipotensione posturale, la tachipnea, le vampate, la cute fredda e sudaticcia, la cefalea intensa, l'angina, le palpitazioni, la nausea, il vomito, le epigastralgie, i disturbi visivi, la dispnea, le parestesie, la stipsi e un senso di morte imminente. Gli attacchi parossistici possono essere scatenati dalla palpazione del tumore, dai cambiamenti di posizione, dalla compressione o dal massaggio addominale, dall'induzione di un'anestesia, dai traumi emotivi, dai b-bloccanti e dalla minzione se il tumore è localizzato a livello vescicale. L'esame obiettivo, eccetto per il rilevo comune di ipertensione, è di solito normale, a meno che non venga eseguito durante un attacco parossistico. La gravità della retinopatia e della cardiomegalia è spesso inferiore a quanto ci si potrebbe aspettare per il grado di ipertensione presente.
Diagnosi I principali prodotti metabolici urinari dell'adrenalina e della noradrenalina sono le metanefrine, l'acido vanilmandelico (VanillylMandelic Acid, VMA) e l'acido omovanillico (HomoVanillic Acid, HVA). Le persone normali eliminano soltanto piccolissime quantità di queste sostanze con le urine. I valori normali nelle 24 h sono i seguenti: adrenalina e noradrenalina libere < 100 mg (< 582 nmol), metanefrina totale < 1,3 mg (< 7,1 mmol), VMA < 10 mg (< 50 mmol) e HVA < 15 mg (< 82,4 mmol). Nel feocromocitoma e nel neuroblastoma l'escrezione urinaria di adrenalina e noradrenalina e dei loro prodotti metabolici aumenta in maniera intermittente. Comunque, l'escrezione di questi composti può essere elevata anche negli stati di coma, di disidratazione o di stress estremo, nei pazienti in trattamento con alcaloidi della rauwolfia, metildopa o catecolamine, oppure dopo l'ingestione di alimenti contenenti grandi quantità di vaniglia, specialmente in presenza di insufficienza renale. Tutti questi composti possono essere misurati nello stesso campione di urine. I metodi per la determinazione del VMA e delle metanefrine prevedono la conversione in vanillina, l'estrazione della vanillina in toluene e la determinazione spettrofotometrica finale della vanillina a 360 mm. Le catecolamine (principalmente adrenalina e noradrenalina) vengono misurate con metodi fluorometrici dopo estrazione e assorbimento su gel di ossido di alluminio. Nella valutazione dei risultati eventualmente alterati devono essere tenute presenti le interferenze dovute ai medicinali adrenalino-simili, agli antiipertensivi (p. es., la metildopa) e ad altri farmaci che producono fluorescenza (p. es., le tetracicline e il chinino). Sono disponibili anche tecniche di cromatografia in fase liquida ad alta risoluzione, come pure procedure radioenzimatiche, sebbene di solito vengano utilizzate come strumenti di ricerca. I livelli plasmatici delle catecolamine di solito non hanno valore, a meno che il sangue non venga prelevato durante un attacco parossistico o dopo la somministrazione di un farmaco come il glucagone, che provoca il rilascio di catecolamine, o la clonidina, che abbassa i livelli delle catecolamine nei soggetti normali (v. oltre). A causa del loro stato ipercinetico, questi pazienti possono sembrare ipertiroidei pur essendo eutiroidei. Il volume ematico è ridotto e può provocare un falso innalzamento dei valori dell'Hb e dell'HTC. Possono essere presenti iperglicemia, glicosuria o diabete mellito franco, con alti livelli plasmatici di acidi grassi liberi e di glicerolo a digiuno. I livelli plasmatici di insulina sono inappropriatamente bassi rispetto ai valori della glicemia determinati in contemporanea. Dopo l'asportazione del feocromocitoma, può comparire ipoglicemia, specialmente se il paziente era stato trattato con farmaci ipoglicemizzanti orali. I test di provocazione con istamina o tiramina sono rischiosi e devono essere evitati. Il glucagone (da 0,5 a 1 mg iniettato EV in bolo) provoca entro 2 min un aumento della PA > 35/25 mm Hg nei pazienti normotesi con feocromocitoma. Per far fronte ad ogni eventuale crisi ipertensiva deve essere disponibile la fentolamina mesilato. Se un paziente con feocromocitoma è iperteso, 5 mg di fentolamina iniettati EV producono una caduta della PA > 35/25 mm Hg entro 2 min. Nei pazienti con uremia, accidenti cerebrovascolari e ipertensione maligna, nonché in quelli che assumono determinati farmaci, tra i quali i diuretici (probabilmente a causa della diminuzione del volume plasmatico) e le fenotiazine (probabilmente per il blocco del reuptake delle catecolamine) si verificano risultati falsamente positivi; le fenotiazine possono anch'esse provocare crisi ipertensive. È stata sviluppata una variante di questo test, che si avvale dell'inibizione della secrezione di insulina da parte delle catecolamine. Trenta minuti prima dell'iniezione di fentolamina viene cominciata un'infusione EV di soluzione glucosata al 10% (2 ml/min). (Il sangue viene prelevato due volte per la determinazione della glicemia e dell'insulina prima dell'inezione.) Dopo la somministrazione di fentolamina, la PA viene misurata a intervalli di 30 s per 3 min, quindi viene prelevato nuovamente il sangue. La presenza di un feocromocitoma è indicata da un calo della PA 35/25 mm Hg, da un calo della glicemia > 18 mg/dl (> 1 mmol/l) o da un aumento dell'insulina > 13 mU/ml (> 90 pmol/l). È stato descritto un test che utilizza la clonidina per via orale. Quarantotto ore dopo la sospensione di tutti i farmaci che agiscono sul sistema nervoso simpatico, al paziente vengono somministrati 0,3 mg di clonidina. Prima della somministrazione della clonidina e 3 h dopo, vengono prelevati campioni di sangue per il dosaggio delle catecolamine plasmatiche. La risposta normale consiste in una riduzione dei livelli plasmatici di noradrenalina fino ai valori normali (< 400 pg/ml [< 2364 pmol/l]) e in una riduzione di almeno il 40% rispetto ai livelli basali. I pazienti con feocromocitoma mantengono valori elevati. I tentativi per localizzare radiologicamente i tumori devono essere limitati a proiezioni multiple del torace e dell'addome. La TC o la RMN possono essere utili, con e senza mezzo di contrasto. È stata anche impiegata con successo la tomografia a emissione di positroni. La pielografia EV con tomografia delle zone perirenali deve essere impiegata soltanto se le tecniche suddette non sono disponibili. La flebografia, l'aortografia e l'insufflazione retroperitoneale di gas sono controindicate, potendo scatenare una crisi grave o fatale. È stata ottenuta la localizzazione del livello del tumore mediante determinazioni ripetute della concentrazione delle catecolamine plasmatiche durante la cateterizzazione della vena cava, ma anche questa procedura è potenzialmente pericolosa. Recentemente sono stati impiegati farmaci marcati con isotopi radioattivi per localizzare i feocromocitomi con tecniche di medicina nucleare. La 131I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) è il composto più studiato; si iniettano 0,5 mCi EV e si sottopone il paziente a scintigrafia nei giorni 1, 2 e 3. Il tessuto surrenale normale capta raramente questo isotopo, ma il 90% dei feocromocitomi lo capta.
Terapia Il trattamento di scelta è la rimozione chirurgica del tumore. Di solito è possibile ritardare l'intervento fino a quando il paziente non ha recuperato condizioni fisiche ottimali, usando un'associazione di farmaci a- e b-bloccanti (rispettivamente fenossibenzamina da 40 a 160 mg/die e propranololo da 30 a 60 mg/die, PO in dosi frazionate). L'infusione di trimetafano camsilato o di nitroprussiato sodico può venire utilizzata per le crisi ipertensive pre- o intraoperatorie. Quando si usano farmaci antagonisti adrenergici, i composti a vengono solitamente cominciati per primi. Quando viene sospettata o documentata la presenza di tumori bilaterali (come nei pazienti con neoplasie endocrine multiple, v. Cap. 10), prima e durante l'intervento chirurgico bisogna somministrare una quantità di idrocortisone (100 mg EV bid) bastevole a evitare l'insufficienza glucocorticoidea. La metirosina può essere usata da sola o in associazione con un a-bloccante (fenossibenzamina); il dosaggio efficace ottimale della metirosina, da 1 a 4 g/die in dosi frazionate, deve essere somministrato per almeno 5-7 giorni prima dell'intervento. Il labetololo, un farmaco con proprietà bloccanti sia a- che b-adrenergiche, può essere somministrato per via orale, a partire da 200 mg/die in dosi frazionate. Raramente, il labetalolo aggrava l'ipertensione nei pazienti con feocromocitoma. Il chirurgo deve utilizzare un accesso addominale anteriore, anche se il tumore è stato localizzato nella loggia renale, in modo da rendere possibile la ricerca di altri feocromocitomi. La PA deve essere tenuta costantemente sotto controllo tramite cateterizzazione arteriosa ed è necessario misurare continuamente la pressione venosa centrale per evitare una caduta del volume circolatorio. L'anestesia deve essere indotta con un farmaco non aritmogeno, come il tiobarbiturato, e proseguita con enflurano. Durante l'intervento le crisi ipertensive devono essere controllate con immediate iniezioni EV di fentolamina da 1 a 5 mg o con l'infusione di nitroprussiato (da 2 a 4 mg/kg/h sono di solito sufficienti) e le tachiaritmie con propranololo da 0,5 a 2 mg EV. L'ectopia ventricolare deve essere trattata con lidocaina, da 50 a 100 mg somministrati per iniezione EV rapida, seguiti dall'infusione di 2-4 mg/min secondo le necessità. Se è necessario un miorilassante, il farmaco di scelta è il pancuronio, che non provoca liberazione di istamina. Si deve evitare l'uso preoperatorio di atropina. Da una a due unità (da 500 a 1000 ml) di sangue devono essere somministrate prima che il tumore venga asportato, in previsione della probabile perdita ematica intraoperatoria. Se la PA è stata ben controllata prima dell'intervento, è raccomandata una dieta ad alto contenuto di sale per aumentare la volemia. Ogniqualvolta compare ipotensione si deve cominciare un'infusione di levarterenolo da 4 a 12 mg/l. Alcuni pazienti la cui ipotensione risponde scarsamente al levarterenolo possono trarre beneficio dall'aggiunta di 100 mg di idrocortisone EV. Il feocromocitoma maligno metastatico deve essere trattato con a- e b-bloccanti e con metirosina. Quest'ultima inibisce la tirosina idrossilasi, che catalizza la prima reazione della biosintesi delle catecolamine. In questo modo, i livelli di VMA e la PA si abbassano. La PA può essere mantenuta sotto controllo anche se la crescita tumorale procede e finisce poi per causare la morte. La polichemioterapia con impiego di ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina è il trattamento migliore per le metastasi. In via sperimentale, per il trattamento delle metastasi estese è stata utilizzata la 131I-MIBG. La radioterapia può ridurre il dolore osseo ma è generalmente inefficace.
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