2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 10. SINDROMI DA NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE (MEN)(Adenomatosi endocrina multipla; adenomatosi endocrina familiare) Sommario:
Neoplasie endocrine multiple di tipo i (men i) Neoplasie endocrine multiple di tipo iia (men iia) Neoplasie endocrine multiple di tipo iib (men iib) Gruppo di malattie familiari geneticamente distinte caratterizzate da iperplasia adenomatosa e sviluppo di tumori maligni nel contesto di diverse ghiandole endocrine. Sono state identificate tre sindromi differenti; ciascuna di esse viene ereditata come carattere autosomico dominante con un alto grado di penetranza, espressività variabile e un significativo pleiotropismo. La relazione tra l'anomalia genetica e la patogenesi dei diversi tumori non è del tutto compresa. I segni e i sintomi si possono osservare fin dal primo o anche al nono decennio di vita e dipendono dal tipo dei tumori endocrini presenti. Il trattamento appropriato comprende l'identificazione precoce degli individui affetti all'interno di una famiglia, la rimozione chirurgica dei tumori ove possibile e lo screening biochimico continuo di questi soggetti. Sebbene le varie sindromi siano di solito considerate come entità distinte, occasionalmente si possono notare sovrapposizioni significative (v. Tab. 10-1).
Neoplasie endocrine multiple di tipo i (men i) (Adenomatosi endocrina multipla di tipo I; sindrome di Wermer) Sindrome caratterizzata dalla presenza di tumori delle ghiandole paratiroidi, delle cellule insulari pancreatiche e della ghiandola ipofisaria. Il gene che provoca la MEN I è stato recentemente identificato sul cromosoma 11 e sembra funzionare come un gene onco-soppressore.
Sintomi e segni Le caratteristiche cliniche della sindrome MEN I dipendono dal quadro del coinvolgimento tumorale nel singolo paziente. L'iperparatiroidismo è presente in almeno il 90% dei pazienti affetti. La manifestazione più comune è l'ipercalcemia asintomatica; circa il 25% dei pazienti mostra evidenza di nefrolitiasi o nefrocalcinosi. Contrariamente ai casi sporadici di iperparatiroidismo, l'iperplasia diffusa o gli adenomi multipli si osservano più frequentemente degli adenomi solitari. I tumori delle cellule insulari pancreatiche sono stati riferiti in una percentuale variabile dal 30 al 75% dei pazienti affetti. Circa il 40% di questi tumori origina dalle cellule b, secerne insulina ed è associato a ipoglicemia a digiuno. In circa il 60% dei casi, i tumori delle insule pancreatiche derivano da elementi cellulari non b. I tumori a cellule b sono più comuni nei pazienti al di sotto dei 40 anni di età e i tumori a cellule non b nei pazienti al di sopra dei 40 anni. La gastrina è l'ormone più comunemente secreto dai tumori a cellule non b ed è associata a ulcera peptica intrattabile e complicata (sindrome di Zollinger-Ellison, v. Tumori endocrini nel Cap. 34). Più del 50% dei pazienti affetti da MEN I soffre di malattia ulcerosa peptica; nella maggior parte dei casi le ulcere sono multiple o a localizzazione atipica e l'incidenza di emorragia, perforazione e ostruzione è corrispondentemente alta. L'estrema ipersecrezione di acido gastrico in questi pazienti può essere associata con l'inattivazione della lipasi pancreatica, con conseguenti diarrea e steatorrea. Sebbene in passato si pensasse che nei pazienti con MEN i gastrinomi originassero solo dal pancreas, sono stati identificati anche gastrinomi del duodeno, come segnalato di recente. Quando i pazienti la cui presentazione clinica iniziale è la sindrome di Zollinger-Ellison vengono valutati a distanza, una percentuale variabile dal 20 al 60% si dimostra affetta dalla sindrome MEN I. In altri casi, i tumori delle cellule insulari non b sono stati associati a una grave diarrea secretoria che porta a deplezione di liquidi e di elettroliti. Questo complesso sintomatologico, denominato sindrome WDHA (da Watery Diarrhea, Hypokalemia e Achlorydria, cioè diarrea acquosa, ipokaliemia e acloridria) o colera pancreatico (v. Vipoma nel Cap. 34), in alcuni pazienti è stato attribuito al polipeptide intestinale vasoattivo, benché possano contribuirvi altri ormoni intestinali o secretagoghi, comprese le prostaglandine. Molti pazienti con tumori delle cellule insulari pancreatiche hanno livelli aumentati di polipeptide pancreatico, i quali possono alla fine risultare utili per la diagnosi di sindrome MEN I, ma le manifestazioni cliniche associate con l'iperproduzione di questo ormone non sono state chiaramente definite. In alcuni pazienti con tumori a cellule non b sono state osservate anche l'ipersecrezione di glucagone, somatostatina, cromogranina e calcitonina, la secrezione ectopica di ACTH (con l'induzione di una sindrome di Cushing) e la secrezione dell'ormone di rilascio della somatotropina (con acromegalia clinicamente evidente). Sia i tumori a cellule b sia quelli a cellule non b sono solitamente multicentrici in origine e gli adenomi multipli o l'iperplasia diffusa delle cellule insulari sono di comune riscontro. In circa il 30% dei pazienti i tumori delle cellule insulari sono maligni, con metastasi locali o a distanza, ma questi tumori nell'ambito della sindrome MEN I seguono spesso un decorso più benigno rispetto ai carcinomi insulari sporadici. L'incidenza di malignità sembra essere più alta nei tumori a cellule non b. Tumori ipofisari sono stati osservati in una percentuale variabile dal 50 al 65% dei pazienti con sindrome MEN I. Circa il 25% di questi tumori secerne ormone della crescita oppure ormone della crescita e prolattina. Le persone colpite hanno acromegalia, la quale è clinicamente indistinguibile dalla forma sporadica della malattia. Alcune segnalazioni indicano che dal 25 al 90% dei tumori secerne prolattina. Il 3% circa secerne ACTH, che dà origine al morbo di Cushing. La maggior parte dei rimanenti è non funzionante. La diffusione locale del tumore può causare disturbi visivi e cefalea nonché ipopituitarismo. Adenomi e iperplasia adenomatosa della tiroide e dei surreni sono stati descritti meno frequentemente nei pazienti con sindrome MEN I. Entrambi sono raramente funzionanti e il loro significato nel contesto della MEN I è incerto. Tumori carcinoidi, particolarmente quelli derivanti dall'intestino primitivo embrionario, sono stati osservati in casi isolati di sindrome MEN I. Possono anche trovarvisi associati lipomi multipli sottocutanei e viscerali.
Diagnosi Circa il 40% dei casi segnalati presenta tumori delle paratiroidi, del pancreas e della ipofisi. È possibile praticamente ogni combinazione dei tumori e dei complessi sintomatologici sopra descritti. In una linea familiare affetta, un paziente che manifesti una qualunque delle caratteristiche tipiche della sindrome è a rischio di sviluppare gli altri tumori associati. L'età all'esordio è stata descritta come variabile dai 4 agli 81 anni, ma la diagnosi è più comune tra il terzo e il quinto decennio di vita. In linee familiari selezionate, lo screening genetico mediante analisi del DNA con la tecnica del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione è oggi in grado di identificare lo stato di portatore con un'accuratezza del 99,5%. Lo screening periodico dei portatori genetici deve essere eseguito ogni anno a partire dai 15 anni di età e deve comprendere i punti seguenti: esame retrospettivo della storia clinica del paziente per la presenza di sintomi suggestivi di malattia ulcerosa peptica, diarrea, nefrolitiasi, ipoglicemia e ipopituitarismo; esame obiettivo per evidenziare difetti del campo visivo, segni di acromegalia e lipomi sottocutanei; dosaggio del Ca sierico, dell'ormone paratiroideo integro, della gastrina e della prolattina. Se indicati, devono essere eseguiti anche esami di laboratorio e test diagnostici aggiuntivi e una TC o una RMN della sella turcica. La diagnosi di tumore pancreatico a cellule b insulino-secernenti viene stabilita dimostrando la presenza di ipoglicemia a digiuno congiuntamente a elevati livelli plasmatici di insulina. La diagnosi di tumore pancreatico a cellule non b gastrino-secernenti viene stabilita dimostrando la presenza di elevati livelli plasmatici basali di gastrina, di un'esagerata risposta gastrinica all'infusione di Ca e di un aumento paradosso dei livelli di gastrina dopo infusione di secretina. Un elevato livello basale di polipeptide pancreatico o di gastrina, o un'eccessiva risposta di questi ormoni a un pasto standard, possono essere i segni più precoci di coinvolgimento pancreatico nei pazienti con sindrome MEN I. La diagnosi di acromegalia viene stabilita in base alla presenza di elevati livelli di ormone somatotropo che non vengono soppressi dalla somministrazione di glucoso e alla presenza di alti livelli di somatomedina C (denominata anche fattore di crescita insulino-simile I o IGF-I).
Terapia Il trattamento delle lesioni paratiroidee e ipofisarie è principalmente chirurgico. I tumori insulari sono più difficili da trattare, dal momento che le lesioni sono spesso piccole e di difficile individuazione e che le lesioni multiple sono comuni. Se non si riesce a individuare un tumore singolo, per ottenere un controllo adeguato dell'iperinsulinismo può essere necessaria la pancreasectomia totale. Il diazossido può essere un utile strumento terapeutico nel trattamento dell'ipoglicemia, mentre la streptozocina e altri farmaci citotossici possono migliorare la sintomatologia riducendo la massa tumorale. Il trattamento dei tumori a cellule non b gastrino-secernenti è complesso. In tutti i pazienti deve essere fatto un tentativo per localizzare e asportare il tumore. Se ciò è impossibile, il trattamento con omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, può frequentemente alleviare la sintomatologia dell'ulcera peptica. Gli anti-H2 possono essere utilizzati anch'essi, ma sono meno efficaci. Da quando sono disponibili questi farmaci, la gastrectomia, un tempo l'unica terapia possibile per le ulcere intrattabili di questi pazienti, è oggi raramente necessaria.
Neoplasie endocrine multiple di tipo iia (men iia) (MEN II; adenomatosi endocrina multipla di tipo II; sindrome di Sipple) Sindrome caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperparatiroidismo. Studi genetici recenti hanno consentito di mappare i difetti genetici presenti nella MEN IIA, nella MEN IIB, nella forma familiare del carcinoma midollare della tiroide e nella malattia di Hirschsprung (v. oltre) a livello della regione pericentromerica del cromosoma 10 e hanno permesso di identificare le mutazioni in un gene che codifica per una specifica tirosin chinasi recettoriale, il ret, suggerendo che questo oncogene dominante sia responsabile delle alterazioni associate con queste condizioni.
Sintomi e segni Le caratteristiche cliniche della MEN IIA dipendono dal tipo di tumore presente. Quasi tutti i pazienti affetti dalla sindrome hanno un carcinoma midollare della tiroide (v. Tumori della tiroide nel Cap. 8). Il feocromocitoma è presente in circa il 50% dei pazienti all'interno di una linea familiare con MEN IIA e in alcune famiglie è responsabile del 30% dei decessi. Rispetto ai casi sporadici di feocromocitoma (v. Cap. 9), la varietà familiare che compare nell'ambito della sindrome MEN IIA ha inizio con un'iperplasia midollare surrenale ed è multicentrica e bilaterale in più del 50% dei casi; i feocromocitomi a localizzazione extrasurrenalica sono rari nella MEN IIA. I feocromocitomi della MEN IIA di solito producono adrenalina e un aumento dell'escrezione di adrenalina può essere l'unica alterazione presente nelle fasi precoci della malattia. Una crisi ipertensiva secondaria al feocromocitoma è una presentazione clinica comune e molte delle linee familiari descritte giungono per la prima volta all'attenzione del medico dopo la diagnosi di feocromocitomi bilaterali nel probando. L'ipertensione dei pazienti con feocromocitoma nella sindrome MEN IIA è più spesso parossistica che persistente, contrariamente a quanto avviene di solito nei casi sporadici. I feocromocitomi sono quasi sempre benigni, ma in alcune delle linee familiari descritte è stata osservata una tendenza alla recidiva locale. L'iperparatiroidismo è meno comune del carcinoma midollare della tiroide o del feocromocitoma. Circa il 25% dei pazienti colpiti in una linea familiare con MEN IIA presenta evidenza clinica di iperparatiroidismo (che può essere presente da molto tempo), con ipercalcemia, nefrolitiasi, nefrocalcinosi o insufficienza renale. In un ulteriore 25%, senza evidenza clinica o biochimica di iperparatiroidismo, l'iperplasia delle paratiroidi viene scoperta incidentalmente durante il trattamento chirurgico del carcinoma midollare della tiroide. Come nella sindrome MEN I, l'iperparatiroidismo spesso coinvolge più di una ghiandola, come iperplasia diffusa o come adenomi multipli. Sebbene i tumori delle cellule insulari pancreatiche non facciano parte della sindrome MEN IIA, nei pazienti senza altre manifestazioni della sindrome è stata descritta un'associazione dei tumori insulari (frequentemente non funzionanti) con il feocromocitoma bilaterale (spesso familiare). Nei bambini con almeno un parente affetto da MEN IIA è stato osservato un aumento dell'incidenza della malattia di Hirschsprung, un disordine congenito che compromette la motilità intestinale. Alcune caratteristiche cliniche tipiche della MEN I, come la sindrome di Zollinger-Ellison, possono di rado presentarsi nei pazienti con MEN IIA.
Diagnosi Poiché il feocromocitoma può essere asintomatico nei pazienti con MEN IIA, può essere difficile escluderlo con certezza. Il metodo più sensibile per porre diagnosi di MEN IIA è il dosaggio delle catecolamine libere in un campione di urine delle 24 h, con ricerca specifica dell'adrenalina. L'escrezione di acido vanilmandelico è spesso normale nelle prime fasi della malattia. La TC o la RMN sono utili ai fini della localizzazione del feocromocitoma o dell'accertamento della presenza di lesioni bilaterali. È improbabile che la scintigrafia esterna con 131I-metaiodobenzilguanidina fornisca informazioni aggiuntive. Il carcinoma midollare della tiroide viene diagnosticato misurando la calcitonina plasmatica dopo infusione provocativa di pentagastrina e Ca. Nella maggior parte dei pazienti con lesioni tiroidee palpabili i livelli basali della calcitonina sono elevati; nelle fasi precoci della malattia i livelli basali possono essere normali e il carcinoma midollare può essere diagnosticato soltanto grazie a un'esagerata risposta al Ca e alla pentagastrina. L'iperparatiroidismo viene diagnosticato mediante il rilievo di ipercalcemia, ipofosfatemia e aumento del livello di ormone paratiroideo integro. Lo screening genetico per la MEN IIA può adesso essere eseguito con un alto grado di accuratezza. Nei portatori genetici identificati, è consigliabile eseguire una tiroidectomia profilattica durante la prima infanzia o all'inizio della seconda infanzia, perché il carcinoma midollare della tiroide alla fine risulta fatale se non viene trattato. Uno screening annuale per l'iperparatiroidismo e il feocromocitoma deve cominciare presto durante l'infanzia e proseguire indefinitamente. La storia clinica del paziente deve essere riesaminata alla ricerca di sintomi indicativi di feocromocitoma (cefalea parossistica, sudorazione o palpitazioni) e di coliche renali. Deve essere controllata la PA e devono essere eseguite indagini di laboratorio come descritto sopra. Nei pazienti che non sono stati sottoposti a tiroidectomia profilattica, la diagnosi precoce di carcinoma midollare della tiroide rimane di importanza fondamentale, in modo che il tumore possa essere rimosso quando è ancora localizzato all'interno della ghiandola.
Terapia In un paziente che si presenta sia con feocromocitoma sia con carcinoma midollare della tiroide o iperparatiroidismo, il feocromocitoma deve essere rimosso per primo perché, anche se asintomatico, esso aumenta notevolmente il rischio dell'intervento chirurgico per il carcinoma midollare della tiroide o per l'iperparatiroidismo. La chemioterapia si è dimostrata inefficace per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide metastatico o residuo, mentre la radioterapia può prolungare la sopravvivenza.
Neoplasie endocrine multiple di tipo iib (men iib) (MEN III; adenomatosi endocrina multipla di tipo IIB; sindrome dei neurinomi mucosi) Sindrome caratterizzata dalla presenza di neurinomi mucosi multipli, carcinoma midollare della tiroide e feocromocitoma, spesso associati con habitus marfanoide. Benché circa il 50% dei casi descritti sia stato sporadico piuttosto che familiare, non è chiaro se sia stato eseguito uno screening completo delle famiglie in tutti i casi riportati. La reale incidenza della sindrome MEN IIB sporadica è pertanto sconosciuta. A differenza che nella MEN I e nella MEN IIA, l'iperparatiroidismo si osserva raramente nella MEN IIB. Come sottolineato in precedenza a proposito della MEN IIA, nei pazienti con MEN IIB studi genetici hanno identificato mutazioni a carico dell'oncogene ret localizzato sul cromosoma 10.
Sintomi e segni La caratteristica distintiva della sindrome MEN IIB è la presenza di neurinomi mucosi nella maggior parte dei soggetti colpiti, se non in tutti. I neurinomi appaiono come piccoli rigonfiamenti lucenti a livello delle labbra, della lingua e della mucosa orale. Anche le palpebre, la congiuntiva e la cornea vengono frequentemente interessate. Sono caratteristici l'ispessimento delle palpebre e la diffusa ipertrofia delle labbra. I disturbi GI legati all'alterazione della motilità (stipsi, diarrea e, occasionalmente, megacolon) sono di comune riscontro e si pensa che siano causati da una ganglioneuromatosi intestinale diffusa. Sebbene i neurinomi, le caratteristiche facciali e i disturbi GI siano presenti già in giovane età, la sindrome spesso non viene riconosciuta fino al manifestarsi di un carcinoma midollare della tiroide o di un feocromocitoma, in età più avanzata. Oltre all'habitus marfanoide, sono comuni le anomalie scheletriche della colonna vertebrale (lordosi, cifosi, scoliosi), il piede cavo e il piede talo-equino-varo. Circa la metà dei casi descritti presenta la sindrome completa con neurinomi mucosi, feocromocitomi e carcinoma midollare della tiroide. Meno del 10% dei pazienti presenta solo neurinomi e feocromocitomi, mentre i rimanenti hanno neurinomi e carcinoma midollare della tiroide senza feocromocitoma. Il carcinoma midollare della tiroide e il feocromocitoma sono simili alle corrispondenti patologie presenti nella sindrome MEN IIA; entrambi tendono a essere bilaterali e multicentrici. Il carcinoma midollare della tiroide, tuttavia, tende a essere particolarmente aggressivo nella MEN IIB e può essere presente nei bambini molto piccoli.
Diagnosi e terapia Le implicazioni per la diagnosi, lo screening familiare e la terapia sono le stesse descritte in precedenza per la sindrome MEN IIA. Lo screening genetico per la MEN IIB può adesso essere eseguito con un elevato grado di accuratezza. Nei portatori genetici identificati è consigliabile eseguire una tiroidectomia profilattica nel periodo neonatale o nella prima infanzia e tutti i pazienti affetti devono essere sottoposti a tiroidectomia totale non appena sia stata stabilita la diagnosi. Il feocromocitoma, se presente, deve essere asportato prima di eseguire la tiroidectomia.
| |||||||||||||||||||
