2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 12. METABOLISMO IDRO-ELETTROLITICO, MINERALE E ACIDO-BASEMETABOLISMO DELL'ACQUA E DEL SODIO DISORDINI DEL METABOLISMO DELL'ACQUA E DEL SODIO IPONATRIEMIA Diminuzione della concentrazione plasmatica di sodio al di sotto di 136 mEq/l causata da un eccesso di acqua rispetto al soluto. Sommario: Incidenza, eziologia e patogenesi L'iponatriemia è il più comune degli squilibri elettrolitici, verificandosi in una percentuale che arriva all'1% di tutti i pazienti ricoverati in ospedale. Un'iponatriemia è stata descritta in oltre il 50% dei pazienti ospedalizzati affetti da AIDS. L'iponatriemia riflette un eccesso di TBW rispetto al contenuto totale corporeo di Na. Dal momento che il contenuto totale corporeo di Na si riflette sullo stato del volume del ECF, è utile classificare le cause di iponatriemia insieme con quelle di ipovolemia, isovolemia e ipervolemia. Le cause principali di iponatriemia sono riassunte nella Tab. 12-4. Perdite renali di liquidi che determinano iponatriemia possono verificarsi in caso di deficit di mineralcorticoidi, terapia diuretica, diuresi osmotica o nefropatia con perdita di sali. La nefropatia con perdita di sali comprende un gruppo mal definito di malattie renali intrinseche, caratterizzate principalmente da disfunzione interstiziale (tubulare). Esse comprendono la nefrite interstiziale, la malattia midollare cistica, l'ostruzione parziale delle vie urinarie e, occasionalmente, la malattia policistica renale. Le cause renali di iponatriemia ipovolemica possono solitamente essere distinte dalle cause extrarenali in base alla storia clinica. I pazienti affetti da perdite renali continue di liquidi possono essere distinti da quelli con perdite di fluidi di origine extrarenale grazie a una concentrazione urinaria di sodio inappropriatamente elevata (> 20 mEq/l). Un'eccezione a ciò si verifica nell'alcalosi metabolica (come accade in caso di vomito protratto) nella quale grandi quantità di HCO3 si riversano nelle urine, rendendo obbligata la secrezione di Na per mantenere la neutralità elettrica. Nell'alcalosi metabolica, la concentrazione urinaria di Cl consente spesso di distinguere le cause renali di deplezione di volume da quelle extrarenali (v. Alcalosi metabolica, oltre). I diuretici possono produrre anch'essi iponatriemia ipovolemica. I tiazidici, in particolare, alterano la capacità di diluizione renale mentre aumentano l'escrezione di Na. Una volta instauratasi la deplezione di volume, il rilascio non osmotico di ADH può provocare ritenzione idrica e aggravare l'iponatriemia. La concomitante ipokaliemia determina uno spostamento del Na nel compartimento intracellulare e incrementa il rilascio di ADH, peggiorando così l'iponatriemia. Questo effetto dei tiazidici può persistere fino a 2 settimane dopo la sospensione della terapia; tuttavia, l'iponatriemia solitamente risponde alla reintegrazione del deficit di K e di volume insieme alla cauta restrizione dell'apporto idrico finché l'azione del farmaco si esaurisce. I pazienti anziani possono essere particolarmente suscettibili all'iponatriemia indotta dai tiazidici, specialmente se preesiste un difetto dell'escrezione renale di acqua. Raramente, tali pazienti possono sviluppare un'iponatriemia grave, pericolosa per la vita, entro poche settimane dall'inizio della somministrazione di un diuretico tiazidico a causa dell'eccessiva natriuresi e della sottostante compromissione della capacità di diluizione urinaria. I diuretici dell'ansa determinano iponatriemia molto meno frequentemente. Esistono numerose cause potenziali di iponatriemia nell'AIDS a causa dei molti apparati interessati da questa malattia. L'iponatriemia può essere provocata dalla somministrazione di liquidi ipotonici in presenza di un'alterazione della funzionalità renale o di una secrezione di vasopressina su basi non osmotiche legata alla deplezione del volume intravascolare, con o senza somministrazione contemporanea di farmaci che alterano l'escrezione renale di acqua. In aggiunta, l'insufficienza surrenalica è divenuta sempre più comune nei pazienti con AIDS come conseguenza di un'adrenalite da cytomegalovirus, di un'infezione micobatterica o di un'interferenza del ketoconazolo con la sintesi dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi surrenalici. Infine, la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) può verificarsi nei pazienti con AIDS a causa delle concomitanti infezioni polmonari o del SNC. L'iponatriemia ipovolemica è caratterizzata dal deficit sia di acqua sia di Na; tuttavia, in proporzione viene perso più Na che acqua. Un'iponatriemia può verificarsi quando le perdite di liquidi, come quelle che si osservano in caso di vomito protratto, diarrea grave o sequestro di liquidi nello spazio interstiziale, vengono rimpiazzate con l'ingestione di acqua libera o trattate con liquidi ipotonici EV. Le perdite significative di ECF esitano inoltre nel rilascio di ADH su base non osmotica, causando la ritenzione di acqua da parte del rene e il mantenimento o l'ulteriore peggioramento dell'iponatriemia. L'iponatriemia ipovolemica può essere la conseguenza di perdite di liquidi sia extrarenali sia renali. Le perdite extrarenali comprendono quelle GI e quelle interstiziali. Volumi di liquidi sorprendentemente elevati possono essere sequestrati nella pancreatite, nella peritonite e nell'ostruzione dell'intestino tenue, oppure essere persi nelle ustioni gravi ed estese. La risposta renale normale alla perdita di volume è la conservazione del Na. Nelle cause extrarenali di ipovolemia, si osserva solitamente una concentrazione urinaria di Na < 10 mEq/l. L'iponatriemia isovolemica si verifica quando la TBW è aumentata e non si assiste a modificazioni significative del contenuto totale corporeo di Na. La polidipsia primaria può determinare iponatriemia solo quando la quantità di acqua ingerita supera la capacità del rene di eliminarla. Dal momento che i reni normali sono in grado di eliminare fino a 25 l di urine/die, l'iponatriemia dovuta esclusivamente alla polidipsia deriva solo dall'ingestione di grandi quantità di acqua o da difetti della capacità di diluizione renale. Ciò si verifica solitamente solo nelle psicosi o nei pazienti con gradi più modesti di polidipsia e insufficienza renale. L'iponatriemia da diluizione può anche dipendere da un'eccessiva introduzione di acqua non accompagnata da ritenzione di Na in presenza di insufficienza renale, morbo di Addison, mixedema o secrezione non osmotica di ADH (p. es., stress, stati postoperatori e farmaci come la clorpropamide o la tolbutamide, gli oppioidi, i barbiturici, la vincristina, il clofibrato e la carbamazepina). L'iponatriemia postoperatoria si verifica in una percentuale che arriva al 4,5% dei pazienti come conseguenza di una combinazione di secrezione non osmotica di ADH e di somministrazione eccessiva di liquidi ipotonici dopo l'intervento. Alcuni farmaci, come la ciclofosfamide, i FANS e la clorpropamide, potenziano gli effetti renali dell'ADH endogeno, mentre altri, come l'ossitocina, hanno un effetto diretto ADH-simile sul rene. Un deficit dell'escrezione di acqua è comune in tutte queste condizioni. L'iponatriemia ipervolemica è caratterizzata da un incremento sia del contenuto totale corporeo di Na sia dell'TBW. Varie condizioni edemigene, compresi lo scompenso cardiaco e la cirrosi epatica, sono associate con iponatriemia ipervolemica. Raramente, l'iponatriemia si verifica nella sindrome nefrosica, ma deve essere presa in considerazione anche una pseudoiponatriemia dovuta all'interferenza con la determinazione del Na da parte degli elevati livelli di lipidi. In ognuna di queste patologie, una diminuzione del volume circolante effettivo provoca il rilascio di ADH e di angiotensina II. L'iponatriemia, se presente, è il risultato dell'effetto antidiuretico dell'ADH sul rene, come pure della compromissione diretta dell'escrezione renale di acqua da parte dell'angiotensina. La riduzione della GFR e la stimolazione del meccanismo della sete da parte dell'angiotensina II favoriscono lo sviluppo dell'iponatriemia. Oltre all'iponatriemia e agli edemi, in assenza di terapia con diuretici si verificano generalmente basse concentrazioni di Na (< 10 mEq/l) e un'elevata osmolalità urinaria (rispetto a quella plasmatica). Effetti sul SNC: sperimentalmente, il contenuto di acqua delle cellule cerebrali è elevato sia nell'iponatriemia acuta sia in quella cronica; tuttavia, come risultato della riduzione del contenuto di elettroliti delle cellule cerebrali, l'aumento del contenuto cerebrale di acqua nell'iponatriemia cronica è inferiore a quanto ci si potrebbe aspettare in base al valore dell'osmolalità plasmatica. Nell'iponatriemia acuta, le cellule cerebrali non riescono a mantenere la loro tonicità intorno ai valori normali e si sviluppa edema. Perciò, nell'iponatriemia acuta i sintomi di disfunzione del SNC sono più comuni e la mortalità è sostanzialmemte più elevata, rispetto a quanto avviene in quella cronica. La sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) viene definita come la presenza di urine diluite al di sotto del massimo in presenza di iposmolalità plasmatica e iponatriemia. In aggiunta, la diagnosi si basa sull'assenza di deplezione o di sovraccarico di volume, di stress emozionale o di dolore e dell'uso di diuretici o di altri farmaci che simulano la secrezione di ADH, oltre che sulla presenza di una normale funzionalità cardiaca, epatica, renale, surrenalica e tiroidea. La SIADH è associata con molte patologie diverse (v. Tab. 12-5). Nonostante la SIADH venga classicamente attribuita alla secrezione persistentemente elevata di ADH, sono stati identificati diversi pattern anomali di rilascio dell'ADH tramite metodi radioimmunologici per questo ormone. In alcuni pazienti, la secrezione di ADH è irregolare e apparentemente indipendente dal controllo osmotico. In un altro ampio sottogruppo, i livelli di ADH variano appropriatamente al variare dell'osmolalità plasmatica, ma la soglia osmotica per il rilascio di ADH è abnormemente bassa (una specie di reset osmostatico). Un piccolo sottogruppo di pazienti sembra avere un livello di secrezione di ADH costantemente basso; all'interno del range normale dell'osmolalità plasmatica, la secrezione di ADH è appropriata, ma quando il plasma diventa iposmolare il rilascio di ADH non viene soppresso. Un altro piccolo sottogruppo di pazienti è incapace di diluire al massimo le urine o di eliminare un carico di acqua, ma ha una secrezione di ADH normale. Questi pazienti hanno una sindrome da inappropriata antidiuresi piuttosto che una SIADH e possono essere identificati solamente con la determinazione dei livelli plasmatici di ADH.
Sintomi e segni I sintomi dell'iponatriemia generalmente si presentano quando l'osmolalità plasmatica efficace scende a valori _ 240 mOsm/kg indipendentemente dalla causa sottostante. La velocità della riduzione, tuttavia, può essere importante quanto la sua entità; i sintomi possono comparire al raggiungimento di osmolalità plasmatiche abbastanza più elevate se la variazione si instaura rapidamente. Le manifestazioni cliniche dell'iponatriemia possono essere sfumate e consistere principalmente in modificazioni dello stato mentale, tra le quali alterazioni della personalità, letargia e stato confusionale. Quando l'iponatriemia è accompagnata da alterazioni del contenuto totale corporeo di Na, sono anche presenti segni di deplezione o di sovraccarico di volume (v. sopra Deplezione di volume del liquido extracellulare ed Espansione di volume del liquido extracellulare). Quando i livelli plasmatici di Na scendono al di sotto di 115 mEq/l, possono manifestarsi stupor, iper-eccitabilità neuromuscolare, convulsioni, coma prolungato e morte. Raramente, un miglioramento iniziale in risposta alla terapia può essere seguito da una sintomatologia neurologica ritardata che culmina nel coma, in uno stato vegetativo persistente o nella morte. Sono state osservate diverse alterazioni anatomiche, compreso l'edema cerebrale, l'erniazione delle tonsille cerebrali e le lesioni demielinizzanti (sia pontine sia extrapontine). Sono state descritte le modificazioni neuropatologiche caratteristiche della mielinolisi pontina centrale associata con l'iponatriemia, in particolare nei pazienti con alcolismo, malnutrizione o altre malattie croniche debilitanti. La relazione della mielinolisi con la rapidità e il grado della correzione dell'iponatriemia o con l'anossia è controversa (v. Terapia, oltre). Dati recenti suggeriscono che le donne in pre- menopausa che hanno ancora il ciclo mestruale possono essere particolarmente predisposte all'edema cerebrale grave in associazione con l'iponatriemia acuta, forse a causa dell'inibizione della Na+, K+-ATPasi cerebrale esercitata dagli estrogeni e dal progesterone e della conseguente riduzione dell'eliminazione dei soluti dalle cellule cerebrali. Le sequele descritte comprendono l'infarto ipotalamico e neuroipofisario e l'erniazione del peduncolo cerebrale nei casi gravi.
Prognosi La mortalità è sostanzialmente più alta nell'iponatriemia acuta che nell'iponatriemia cronica a causa degli effetti sul SNC, come descritto sopra. Anche la presenza di malattie debilitanti sembra influenzare la sopravvivenza nell'iponatriemia. Di conseguenza, la mortalità è aumentata quando l'iponatriemia è associata con alcolismo, cirrosi epatica, scompenso cardiaco o neoplasie maligne.
Terapia La terapia dell'iponatriemia lieve, asintomatica (cioè con Na plasmatico > 120 mEq/l), è semplice, soprattutto se può essere riconosciuta ed eliminata la causa sottostante. Così, nei pazienti con iponatriemia indotta dalle tiazidi, può essere sufficiente la sospensione del diuretico e la correzione del deficit di Na e/o di K. Allo stresso modo, se un'iponatriemia lieve è dovuta a una somministrazione inadeguata di liquidi per via parenterale in un paziente con compromissione dell'escrezione di acqua, la semplice sospensione della terapia con liquidi ipotonici può essere sufficiente. La presenza di iponatriemia, iperkaliemia e ipotensione deve suggerire la presenza di un'insufficienza surrenalica e può richiedere la somministrazione di glucocorticoidi EV (da 100 a 200 mg di idrocortisone in 1 l di destroso al 5% e soluzione fisiologica somministrati in 4 h per il trattamento dell'insufficienza surrenalica acuta, v. anche Terapia in morbo di Addison nel Cap. 9). Quando la funzione surrenalica è normale ma l'iponatriemia è associata a deplezione di volume del ECF e a ipotensione, la somministrazione di soluzione fisiologica di solito corregge sia l'iponatriemia sia l'ipotensione. Se il disordine di base risponde lentamente o se l'iponatriemia è marcata (cioè con Na plasmatico < 120 mEq/l), è estremamente efficace la restrizione dell'ingestione di acqua a non più di 500-1000 ml/24 h. La maggior parte dei pazienti nei quali l'iponatriemia da diluizione è associata a espansione di volume del ECF dovuta alla ritenzione renale di Na (p. es., nello scompenso cardiaco, nella cirrosi o nella sindrome nefrosica) presenta pochi sintomi provocati dall'iponatriemia. In questo caso, la restrizione idrica insieme al trattamento della causa sottostante ha spesso successo. Il captopril, un ACE-inibitore, in associazione con un diuretico dell'ansa, può correggere l'iponatriemia refrattaria nei pazienti con scompenso cardiaco. Il captopril e altri ACE-inibitori possono essere efficaci anche in altre condizioni di espansione di volume del ECF caratterizzate dall'aumento di attività dell'asse renina-angiotensina-aldosterone, specialmente la sindrome nefrosica. Se è presente una SIADH, è necessaria una drastica restrizione idrica pari al 25-50% della quantità di mantenimento. La prosecuzione della correzione dipende dalla efficacia del trattamento del processo patologico di base. Quando la malattia di base non è più trattabile, come nel caso di un tumore metastatico del polmone, e la restrizione idrica drastica è inaccettabile per il paziente, può essere utile la demeclociclina (da 900 a 1200 mg/die); tuttavia, essa è stata associata a insufficienza renale acuta nei pazienti con cirrosi epatica. Sebbene la disfunzione renale di solito regredisca dopo la sospensione della demeclociclina, il farmaco deve essere evitato nei pazienti con cirrosi e usato con cautela nelle altre circostanze. Il trattamento dell'iponatriemia è più controverso quando sono presenti i sintomi di una grave intossicazione da acqua (cioè convulsioni) o quando l'iponatriemia è grave (Na plasmatico < 115 mEq/l; osmolalità efficace < 230 mOsm/ kg). La controversia riguarda essenzialmente la velocità e il grado della correzione dell'iponatriemia. Quando l'iponatriemia è grave ma asintomatica, la restrizione drastica dell'apporto idrico è di solito sicura e necessaria, sebbene alcuni esperti sostengano la somministrazione di una soluzione salina ipertonica. Una soluzione salina ipertonica (al 3%, contenente 513 mEq di sodio/l) è disponibile per il trattamento dell'iponatriemia grave sintomatica (come nel caso delle convulsioni generalizzate). A causa della possibilità di precipitare sequele neurologiche aggiuntive (in particolare la mielinolisi pontina centrale, v. oltre), la soluzione salina ipertonica deve essere usata con estrema cautela durante il controllo dell'iponatriemia. Gli esperti concordano sul fatto che l'ipercorrezione dell'iponatriemia è pericolosa; l'ipernatriemia e perfino la normonatriemia devono essere evitate. Molti esperti raccomandano che il Na plasmatico non venga innalzato più di 1 mEq/l/h e che l'incremento assoluto non sia superiore a 10 mEq/l/ 24 h. Lo schema seguente è un compromesso ragionevole: 250 mg di soluzione salina ipertonica (al 3%) devono essere infusi lentamente EV e quindi deve essere controllato il sodio sierico a distanza di10 h. Se i valori rimangono eccessivamente bassi, l'infusione può essere ripetuta, mantenendo l'incremento del Na sierico entro i 10 mEq/l/24 h. Nei pazienti con contemporanea espansione di volume del ECF (compresi quelli con SIADH), la somministrazione di un diuretico dell'ansa come la furosemide può essere combinata con quella di soluzione salina isotonica e KCl per reintegrare le perdite di K indotte dal diuretico. Nell'iponatriemia ipervolemica non responsiva ai diuretici, l'emofiltrazione intermittente o continua può essere necessaria per controllare il volume del ECF mentre l'iponatriemia viene corretta con soluzione salina ipertonica EV. La più importante sequela neurologica conseguente a una correzione troppo rapida dell'iponatriemia è la mielinolisi pontina centrale (demielinizzazione della porzione centrale basale del ponte). La demielinizzazione può colpire anche altre aree del cervello. Tetraparesi e astenia della porzione inferiore del volto e della lingua possono svilupparsi nel volgere di alcuni giorni o settimane. La lesione può estendersi dorsalmente fino a coinvolgere le vie della sensibilità e lasciare il paziente con una sindrome da deafferentazione (uno stato di vigilanza e di sensibilità conservate nel quale il paziente, a causa della paralisi motoria generalizzata, non può comunicare, tranne eventualmente con movimenti oculari codificati). Spesso il danno è irreversibile e possono sopraggiungere complicanze sistemiche. Se il Na viene rimpiazzato troppo rapidamente (p. es., quando grandi volumi di soluzione fisiologica vengono somministrati a un paziente ustionato), l'induzione di iponatriemia con l'impiego di liquidi ipotonici può talvolta mitigare lo sviluppo della mielinolisi pontina centrale.
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