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2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE

12. METABOLISMO IDRO-ELETTROLITICO, MINERALE E ACIDO-BASE

METABOLISMO DEL CALCIO

Sommario:

Introduzione
Regolazione del metabolismo del calcio


Il calcio (Ca) è necessario per il corretto funzionamento di numerosi processi intracellulari ed extracellulari, compresa la contrazione muscolare, la conduzione dell'impulso nervoso, il rilascio ormonale e la coagulazione del sangue. In aggiunta, lo ione Ca svolge un ruolo esclusivo nei meccanismi di segnalazione intracellulare ed è coinvolto nella regolazione di numerosi enzimi. Il mantenimento dell'omeostasi del Ca è, perciò, di importanza cruciale.

Sia la concentrazione extracellulare sia quella intracellulare del Ca sono strettamente regolate dal trasporto bidirezionale del Ca attraverso la membrana plasmatica delle cellule e dalle membrane degli organuli intracellulari come il reticolo endoplasmatico, il reticolo sarcoplasmatico delle cellule muscolari e i mitocondri. Il trasporto del Ca fuori dal citoplasma delle cellule e verso l'interno di questi vari compartimenti e l'elevato grado di legame del Ca alle proteine mantiene la concentrazione del Ca ionizzato all'interno del citoplasma nell'ambito di un valore micromolare (cioè meno di 1/1000 della concentrazione plasmatica di Ca). Poiché il Ca è presente nel citosol in concentrazioni così basse, esso è straordinariamente adatto ad agire come secondo messaggero intracellulare. Nel muscolo scheletrico, aumenti transitori della concentrazione citosolica di Ca determinano un'interazione fra il Ca e le proteine leganti il Ca troponina C e calmodulina e danno inizio alla contrazione muscolare. L'accoppiamento eccitazione-contrazione nella muscolatura cardiaca e in quella liscia è anch'esso Ca-dipendente. La concentrazione intracellulare di Ca regola una varietà di altri processi cellulari mediante l'attivazione delle protein chinasi e la fosforilazione enzimatica. Il Ca è inoltre coinvolto nell'azione di altri messaggeri intracellulari, come l'adenosin monofosfato ciclico (cAMP) e l'inositolo 1,4,5-trifosfato e media pertanto la risposta cellulare a numerosi ormoni, tra i quali l'adrenalina, il glucagone, la vasopressina, la secretina e la colecistochinina.

Nonostante il suo importante ruolo intracellulare, circa il 99% del Ca corporeo è contenuto nell'osso, dove si trova per lo più complessato con altri ioni sotto forma di cristalli di idrossiapatite. Più o meno l'1% del Ca osseo è liberamente scambiabile con il ECF e, quindi, è disponibile per tamponare le modificazioni del bilancio del Ca. I livelli plasmatici totali normali del Ca sono compresi tra 8,8 e 10,4 mg/dl (tra 2,20 e 2,60 mmol/l). Circa il 40% del Ca ematico totale è legato alle proteine plasmatiche, in primo luogo all'albumina. Il rimanente 60% comprende il Ca ionizzato e il Ca complessato con il fosfato e il citrato. Con la misurazione clinica di laboratorio del Ca plasmatico viene solitamente determinato il Ca totale (cioè il Ca legato alle proteine, quello complessato e quello ionizzato). Idealmente, dovrebbe essere determinato il Ca ionizzato o quello libero, poiché questa è la forma fisiologicamente attiva del Ca nel plasma. Il Ca ionizzato è sempre stato difficile da misurare e non viene ancora determinato di routine. Tuttavia, il Ca ionizzato può adesso essere determinato mediante elettrodi ione-specifici, il che è talvolta utile nei pazienti nei quali si sospettino alterazioni significative del legame proteico del Ca plasmatico.

La frazione di Ca ionizzato viene generalmente ricavata dal Ca plasmatico totale. Il Ca ionizzato corrisponde approssimativamente al 50% del Ca plasmatico totale e varia da circa 4,7 a 5,2 mg/dl (da 1,17 a 1,3 mmol/l). Il legame del Ca alle proteine è influenzato dalle variazioni del pH. L'acidosi è associata con un aumento del Ca ionizzato dovuto alla diminuzione del legame con le proteine, mentre l'alcalosi è associata con una diminuzione del Ca ionizzato dovuta all'aumento del legame proteico. Anche le alterazioni della concentrazione delle proteine plasmatiche influenzano la frazione di Ca ionizzato. Nell'ipoalbuminemia, per esempio, il Ca plasmatico misurato è spesso basso, ma, poiché esso riflette fondamentalmente i bassi livelli della frazione del Ca legato, il Ca ionizzato può essere nella norma. La concentrazione plasmatica totale del Ca può essere corretta per il livello di albumina utilizzando l'approssimazione che il Ca plasmatico totale misurato diminuisce o aumenta di 0,8 mg/dl (0,20 mmol/l) per ogni 1 g/dl di diminuzione o di aumento dell'albumina. Pertanto, un paziente con un'albumina di 2,0 g/dl (valore normale, 4,0) deve avere una riduzione del Ca plasmatico misurato di 1,6 mg/dl (2  0,8 mg/dl) dovuta alla sola ipoalbuminemia. In questo caso, i limiti del range di normalità dei valori del Ca plasmatico devono essere ridotti di 1,6 mg/dl (0,40 mmol/l); in alternativa, il Ca plasmatico del paziente può essere aumentato dello stesso fattore e messo a confronto con i limiti normali per il Ca plasmatico elencati sopra. Sfortunatamente, questo e altri algoritmi per inferire il valore del Ca ionizzato sono spesso imprecisi. Di conseguenza, il Ca plasmatico ionizzato deve essere misurato direttamente ogni volta che si sospetti una sua alterazione nonostante il Ca plasmatico totale sia normale. Gli aumenti delle proteine plasmatiche, come avviene nel mieloma multiplo, possono innalzare il Ca plasmatico totale aumentando la frazione legata alle proteine. Poiché le paraproteine legano il Ca in misura non prevedibile, il Ca plasmatico ionizzato deve essere misurato direttamente per orientare le decisioni cliniche.

Il mantenimento dei depositi corporei di Ca e della concentrazione plasmatica del Ca in definitiva dipende dall'apporto di Ca con la dieta, dall'assorbimento del Ca dal tratto GI e dall'escrezione renale del Ca. Circa 1000 mg di Ca vengono ingeriti ogni giorno con una dieta bilanciata. Circa 200 mg/die vengono persi nel lume del tratto GI con la bile e altre secrezioni. A seconda della concentrazione di 1,25-diidrossivitamina D circolante, approssimativamente da 200 a 400 mg di Ca vengono assorbiti dall'intestino ogni giorno. I rimanenti 800-1000 mg (20-25 mmol) si ritrovano nelle feci. Il bilancio netto del Ca viene mantenuto attraverso l'escrezione renale del Ca, attestata su una media di 200 mg/die (5 mmol/ die).

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Regolazione del metabolismo del calcio

Il metabolismo del Ca e del fosfato (PO4-, v. più avanti) sono strettamente correlati. La regolazione dell'equilibrio del Ca e del PO4 è fortemente influenzata dai livelli circolanti di ormone paratiroideo (ParaThyroid Hormone, PTH), di vitamina D e, in misura minore, di calcitonina. Le concentrazioni del Ca e del PO 4 inorganico sono legate anche dalla loro capacità di reagire chimicamente fra loro per formare fosfato di calcio. È stato calcolato che il prodotto delle concentrazioni del Ca e del PO4 (in mEq/l) in vivo è normalmente pari a 60. Quando il prodotto di solubilità del Ca e del PO4 supera il valore di 70, il rischio di precipitazione di cristalli di fosfato di calcio nei tessuti molli è fortemente aumentato. La precipitazione nel tessuto vascolare è di particolare interesse perché può portare a un'accelerazione della malattia vascolare aterosclerotica.

Il PTH è un polipeptide di 84 aminoacidi secreto dalle ghiandole paratiroidi. Esso possiede diverse azioni, ma probabilmente la più importante consiste nell'effetto protettivo contro l'ipocalcemia. Le cellule paratiroidee sono sensibili alla diminuzione del Ca plasmatico, presumibilmente attraverso un recettore specifico, e aumentano l'espressione del gene per il PTH e rilasciano PTH preformato nella circolazione. Il Ca plasmatico aumenta nel giro di alcuni minuti in seguito a diverse azioni del PTH, fra le quali l'aumento dell'assorbimento renale e intestinale del Ca e la rapida mobilizzazione del Ca e del PO4 dall'osso (riassorbimento osseo). L'escrezione renale del Ca in generale segue parallelamente l'escrezione del Na ed è influenzata da molti degli stessi fattori che governano il trasporto del Na nel tubulo prossimale. Tuttavia, il PTH incrementa il riassorbimento tubulare distale del Ca indipendentemente da quello del Na. Il PTH riduce inoltre il riassorbimento renale del PO4 e aumenta così le perdite renali di PO4. La perdita renale di PO4 impedisce che venga superata la soglia di solubilità del fosfato di calcio nel plasma quando i livelli di Ca aumentano in risposta al PTH.

Il PTH influenza anche il metabolismo della vitamina D, la quale aumenta la percentuale del Ca assunto con la dieta che viene assorbita a livello intestinale. La vitamina D viene convertita nella sua forma più attiva, l'1,25-diidrossicolecalciferolo [1,25(OH)2D3], nel rene ad opera dell'enzima 1-a-idrossilasi. L'1,25(OH)2D3 aumenta il trasporto intestinale di Ca in parte mediando la sintesi delle proteine leganti il Ca della mucosa. Il PTH aumenta l'assorbimento intestinale di Ca attraverso l'aumento della sintesi di 1,25(OH)2D3. Nonostante questo effetto sull'assorbimento del Ca dal tratto GI, aumenti della secrezione di PTH di lunga durata provocano generalmente un ulteriore riassorbimento osseo attraverso l'inibizione della funzione osteoblastica e la promozione dell'attività osteoclastica. In vivo, entrambi gli ormoni agiscono come importanti regolatori della crescita ossea e del rimodellamento osseo (v. Deficit e dipendenza da vitamina D nel Cap. 3).

La valutazione della funzione paratiroidea comprende la misurazione dei livelli di PTH circolante con metodi radioimmunologici e la misurazione dell'escrezione del cAMP totale o nefrogeno nelle urine. Adesso che sono divenuti ampiamente disponibili dosaggi accurati del PTH, il cAMP urinario viene misurato raramente. Agli altri test devono sempre essere preferiti quelli per la molecola del PTH intatto. I vecchi test per il PTH carbossiterminale erano difficili da interpretare nei pazienti con insufficienza renale.

La calcitonina è un ormone polipeptidico di 32 aminoacidi secreto dalle cellule C della tiroide. Essa tende a ridurre la concentrazione plasmatica del Ca aumentando la captazione cellulare, l'escrezione renale e la sintesi dell'osso. Gli effetti della calcitonina sul metabolismo osseo sono molto più deboli di quelli del PTH o della vitamina D.

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