2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 12. METABOLISMO IDRO-ELETTROLITICO, MINERALE E ACIDO-BASEMETABOLISMO DEL CALCIO DISORDINI DEL METABOLISMO DEL CALCIO IPOCALCEMIA Sommario: Riduzione della concentrazione plasmatica totale del calcio al di sotto di 8,8 mg/dl (2,20 mmol/l) in presenza di una concentrazione normale delle proteine plasmatiche. L'ipocalcemia nel neonato è trattata nel paragrafo Patologia metabolica nel neonato nel Cap. 260.
Eziologia e patogenesi L'ipocalcemia ha molte cause diverse. Alcune sono elencate di seguito: 1. L'ipoparatiroidismo è la conseguenza di un deficit o dell'assenza completa di PTH. Esso è caratterizzato da ipocalcemia e iperfosfatemia ed è spesso associato a tetania cronica. L'ipoparatiroidismo è solitamente dovuto alla rimozione accidentale o al danno di diverse ghiandole paratiroidi durante un intervento di tiroidectomia. Un ipoparatiroidismo transitorio è comune dopo tiroidectomia subtotale. L'ipoparatiroidismo permanente si verifica in meno del 3% delle tiroidectomie eseguite da chirurghi esperti. Le manifestazioni cliniche dell'ipocalcemia si presentano generalmente a circa 24-48 h di distanza dall'intervento, ma possono esordire dopo mesi o anni. Il deficit di paratormone è più comune dopo tiroidectomia totale per neoplasie maligne o come conseguenza di un intervento sulle paratiroidi stesse (paratiroidectomia subtotale o totale). I fattori di rischio per l'ipocalcemia grave dopo paratiroidectomia subtotale comprendono l'ipercalcemia pre-operatoria grave, la rimozione chirurgica di un voluminoso adenoma e l'elevazione della fosfatasi alcalina. L'ipoparatiroidismo idiopatico è una rara condizione nella quale le ghiandole paratiroidi sono assenti o atrofiche. Può presentarsi sporadicamente o come condizione ereditaria. Le ghiandole paratiroidi sono talvolta assenti in associazione all'aplasia timica e alle malformazioni delle arterie che originano dagli archi branchiali (sindrome di DiGeorge). Altre forme ereditarie comprendono la sindrome genetica dell'ipoparatiroidismo legato al cromosoma X, il morbo di Addison e la candidosi mucocutanea (v. Cap. 11). Lo pseudoipoparatiroidismo è un gruppo di disordini caratterizzati non dal deficit di PTH, bensì dalla resistenza degli organi bersaglio alla sua azione. Ne sono state descritte sia una forma autosomica dominante sia una recessiva. I pazienti con pseudoipoparatiroidismo di tipo I (osteodistrofia ereditaria di Albright) sono di solito ipocalcemici ma possono avere concentrazioni plasmatiche di Ca normali. La caratteristica distintiva della sindrome è un'incapacità del rene di esibire la risposta fosfaturica normale o l'aumento del cAMP urinario dopo la somministrazione di PTH. Le urine contengono sia il cAMP filtrato sia il cAMP generato nel rene. L'aggiustamento del cAMP urinario per la componente non nefrogena fornisce una misura più specifica dell'effetto del PTH sul rene. Perciò, la produzione di cAMP nefrogeno stabilisce meglio se è presente un'appropriata risposta al PTH. Molti di questi pazienti mostrano un deficit della subunità a della proteina di legame guanilnucleotidica, la Gsa. Mutazioni a carico del gene che codifica per questo importante messaggero proteico intracellulare sono state trovate nelle famiglie con pseudoipoparatiroidismo di tipo I. Le alterazioni associate comprendono bassa statura, viso rotondo, ritardo mentale con calcificazioni dei gangli della base, ossa metacarpali e metatarsali accorciate, oltre a lieve ipotiroidismo e altre sfumate alterazioni endocrinologiche. Alcuni membri delle famiglie colpite da mutazioni della Gsa hanno molte delle caratteristiche somatiche della malattia ma non hanno ipoparatiroidismo, condizione talvolta descritta come pseudopseudoipoparatiroidismo. Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo II è meno comune. In questi pazienti, il PTH non aumenta il Ca plasmatico o il PO4 urinario, ma la risposta del cAMP nefrogeno al PTH esogeno è normale. 2. Il deficit di vitamina D è un'importante causa di ipocalcemia. Esso può essere secondario a un apporto alimentare insufficiente o a un ridotto assorbimento dovuto a patologie epatobiliari o malassorbimento intestinale. Può anche verificarsi in seguito ad alterazioni del metabolismo della vitamina D, come accade con alcuni farmaci (fenitoina, fenobarbitale e rifampicina) o nella mancata esposizione della cute alla luce solare. Quest'ultima è un'importante causa di carenza acquisita di vitamina D nei climi nordici tra gli individui che indossano indumenti che li ricoprono completamente (p. es., le donne musulmane in Inghilterra). Il rachitismo vitamina D-dipendente di tipo I è un disordine autosomico recessivo nel quale è presente un deficit dell'enzima 1-a-idrossilasi necessario per la conversione del 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3. Nel rachitismo vitamina D-dipendente di tipo II, gli organi bersaglio non sono in grado di rispondere all'1,25(OH)2D3. La carenza di vitamina D è associata a ipocalcemia e grave ipofosfatemia. Si possono osservare debolezza e dolore muscolare e deformità ossee caratteristiche. (V. Deficit e dipendenza da vitamina D nel Cap. 3.) 3. Le nefropatie tubulari, compresa la sindrome di Fanconi dovuta a nefrotossine come i metalli pesanti e l'acidosi tubulare renale distale, possono causare una grave ipocalcemia conseguente alla perdita renale abnorme di Ca e alla diminuzione della capacità renale di conversione della vitamina D nella sua forma attiva. Il cadmio, in particolare, determina ipocalcemia danneggiando le cellule del tubulo prossimale e interferendo con la conversione della vitamina D. L'osteomalacia può anche verificarsi a causa della malattia tubulare renale, ma può essere dovuta in primo luogo a un'acidosi cronica di accompagnamento. 4. L'insufficienza renale può determinare ipocalcemia in seguito alla diminuita formazione di 1,25(OH)2D3 conseguente al danno diretto delle cellule renali e all'iperfosfatemia dovuta alla ridotta escrezione renale del fosfato. 5. La deplezione di magnesio che si verifica in corso di malassorbimento intestinale o nel deficit alimentare può determinare ipocalcemia. Nella deplezione di magnesio, con conseguenti concentrazioni plasmatiche < 1,0 mEq/l (< 0,5 mmol/l), si verifica un deficit relativo di PTH e una resistenza degli organi bersaglio terminali alla sua azione; la reintegrazione del magnesio migliora i livelli di PTH e la conservazione renale del Ca. 6. La pancreatite acuta causa ipocalcemia quando il Ca viene chelato dai prodotti lipolitici liberati dal pancreas infiammato. 7. L'ipoprotidemia di qualunque origine può ridurre la frazione del Ca plasmatico legata alle proteine. L'ipocalcemia secondaria alla diminuzione del legame alle proteine è asintomatica. Poiché la frazione di Ca ionizzato è invariata, questa forma è stata denominata ipocalcemia factitia. 8. L'aumento della sintesi ossea con insufficiente assunzione di Ca può causare ipocalcemia. Questa situazione si verifica in particolare dopo la correzione chirurgica dell'iperparatiroidismo nei pazienti affetti da grave osteite fibrosa cistica ed è stata denominata sindrome dell'osso affamato. 9. Lo shock settico può essere associato a ipocalcemia dovuta alla soppressione del rilascio di PTH e della conversione del 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3. 10. L'iperfosfatemia causa anch'essa ipocalcemia mediante uno o più meccanismi scarsamente compresi. I pazienti affetti da insufficienza renale e conseguente ritenzione di fosfati sono particolarmente inclini a sviluppare questa forma di ipocalcemia. 11. I farmaci associati a ipocalcemia comprendono quelli generalmente utilizzati per trattare l'ipercalcemia (v. Ipercalcemia, più avanti); gli anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbitale) e la rifampicina, che alterano il metabolismo della vitamina D; la trasfusione con emoderivati trattati con citrato e i mezzi di contrasto radiografici contenenti l'agente chelante ionico bivalente etilendiaminotetracetato. 12. Sebbene ci si possa attendere che l'eccessiva secrezione di calcitonina provochi ipocalcemia, raramente si osservano bassi livelli plasmatici di Ca nei pazienti con grandi quantità di calcitonina circolante proveniente da un carcinoma midollare della tiroide.
Sintomi e segni L'ipocalcemia è frequentemente asintomatica. La presenza di ipoparatiroidismo è spesso suggerita dalle manifestazioni cliniche della malattia di base (p. es., cataratta, calcificazioni dei gangli della base e candidosi cronica nell'ipoparatiroidismo idiopatico). Le manifestazioni cliniche dell'ipocalcemia sono dovute alle alterazioni del potenziale elettrico della membrana cellulare. La sintomatologia è principalmente il risultato dell'eccitabilità neuromuscolare. I crampi muscolari a livello del dorso e delle gambe sono disturbi frequenti in questi pazienti. Un'ipocalcemia insidiosa a lenta insorgenza può produrre una lieve encefalopatia diffusa e deve essere sospettata in ogni paziente con demenza, depressione o psicosi non altrimenti spiegabili. Occasionalmente, dopo un'ipocalcemia prolungata può comparire papilledema e possono svilupparsi cataratte. L'ipocalcemia grave con Ca plasmatico < 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) può causare tetania, laringospasmo o convulsioni generalizzate. La tetania è una conseguenza caratteristica dell'ipocalcemia grave. Essa può anche essere secondaria a una riduzione della frazione ionizzata del Ca plasmatico in assenza di ipocalcemia marcata, come si verifica nell'alcalosi grave. La tetania è caratterizzata da sintomi sensitivi consistenti in parestesie delle labbra, della lingua e delle dita delle mani e dei piedi, spasmo carpopedalico, che può essere prolungato e doloroso, dolenzia muscolare generalizzata e spasmo della muscolatura facciale. La tetania può essere conclamata, con sintomi spontanei, o latente e richiedere test provocativi per essere evidenziata. La tetania latente si verifica generalmente con concentrazioni plasmatiche di Ca meno gravemente ridotte: da 7 a 8 mg/dl (da 1,75 a 2,20 mmol/l). I segni di Chvostek e di Trousseau sono facilmente evocabili al letto del paziente per rendere manifesta una tetania latente. Il segno di Chvostek è una contrazione involontaria dei muscoli facciali, provocata dalla percussione leggera ripetuta sul nervo facciale appena anteriormente al meato acustico esterno. È presente in una percentuale che arriva al 10% degli individui sani ed è spesso assente nell'ipocalcemia cronica. Il segno di Trousseau consiste nello scatenamento di uno spasmo carpopedalico ottenuto riducendo l'apporto ematico alla mano con un laccio emostatico o con il manicotto di uno sfigmomanometro gonfiato a una pressione superiore di 20 mm Hg alla PA, applicato all'avambraccio per 3 minuti. Il segno di Trousseau si osserva anche nell'alcalosi, nell'ipomagnesiemia, nell'ipokaliemia e nell'iperkaliemia e in circa il 6% degli individui senza alcun disordine elettrolitico identificabile. La tetania latente può divenire conclamata con l'ulteriore riduzione del Ca ionizzato in seguito a iperventilazione o a somministrazione di NaHCO3 o di diuretici che determinano deplezione di Ca, come la furosemide. Tutte le manifestazioni della tetania ipocalcemica possono essere mascherate da un'ipokaliemia concomitante. Aritmie o blocco cardiaco possono occasionalmente svilupparsi nei pazienti con ipocalcemia grave. L'ECG nell'ipocalcemia mostra tipicamente un prolungamento degli intervalli QTc e ST. Si possono anche osservare alterazioni della ripolarizzazione, come una forma appuntita dell'onda T o la sua inversione. Numerose altre alterazioni sono associate all'ipocalcemia cronica, come la cute secca e a scaglie, le unghie fragili e i capelli ispessiti. Occasionalmente nell'ipocalcemia si verificano infezioni da Candida, ma esse sono più comuni nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo idiopatico. Cataratte oculari vengono occasionalmente osservate nelle ipocalcemie di vecchia data e tali cataratte non sono reversibili in seguito alla correzione del Ca plasmatico.
Diagnosi L'ipocalcemia viene diagnosticata in presenza di un livello plasmatico totale di Ca < 8,8 mg/ dl (< 2,20 mmol/l). Quando è presente tetania, il Ca plasmatico totale è solitamente _ 7 mg/dl (_ 1,75 mmol/l) a meno che non sia presente alcalosi. Le alterazioni caratteristiche dell'alcalosi metabolica e respiratoria sono trattate nel Metabolismo acido-base, più avanti. Il deficit di PTH è caratterizzato da bassi livelli plasmatici di Ca, elevati livelli di PO4 e valori normali di fosfatasi alcalina. Nonostante nell'ipoparatiroidismo il Ca urinario sia basso, se si prende in considerazione il carico di Ca filtrato ci si rende conto che il Ca urinario è relativamente alto. Poiché l'ipocalcemia costituisce lo stimolo principale alla secrezione di PTH, il PTH dovrebbe essere elevato nell'ipocalcemia. Tuttavia, nell'ipoparatiroidismo il PTH integro è inappropriatamente basso per il livello plasmatico del Ca. Meno frequentemente, il PTH risulta indosabile e suggerisce la diagnosi di ipoparatiroidismo idiopatico, il quale fa il suo esordio nell'infanzia e può essere associato a morbo di Addison, steatorrea e candidosi (v. Cap. 11). L'iperfosfatemia si verifica quando l'ipocalcemia è la conseguenza di un ipoparatiroidismo o di un'insufficienza renale. Le due condizioni sono facilmente distinguibili per la presenza di iperazotemia marcata nell'insufficienza renale. Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo I può essere distinto in base alla presenza di ipocalcemia nonostante la presenza di livelli di PTH circolante da normali a elevati. La diagnosi viene spesso suggerita dalla frequente ricorrenza di diverse alterazioni scheletriche concomitanti, tra le quali la bassa statura e l'accorciamento del primo, del quarto e del quinto osso metacarpale. I pazienti affetti da pseudoipoparatiroidismo perdono solitamente le risposte renali normali al PTH. Nonostante la presenza di PTH circolante, la fosfaturia è assente. Un test di provocazione mediante l'iniezione di un estratto paratiroideo o, disponibile a breve, di PTH umano ricombinante non ottiene un aumento del cAMP plasmatico o nefrogeno. Nello pseudo-ipoparatiroidismo di tipo II, gli estratti paratiroidei determinano un aumento del cAMP, ma non provocano fosfaturia né aumento della concentrazione plasmatica del Ca. La carenza di vitamina D deve essere esclusa prima che venga posta la diagnosi di pseudoipoparatiroidismo di tipo II. Nell'osteomalacia o nel rachitismo possono essere presenti alterazioni scheletriche caratteristiche. Il livello plasmatico di PO4 è spesso lievemente ridotto e la fosfatasi alcalina è elevata, indicando un incremento della mobilizzazione di Ca dall'osso. Il dosaggio dei livelli plasmatici di 25(OH)D3 e 1,25(OH)2D3 può aiutare a distinguere gli stati di carenza di vitamina D da quelli di dipendenza dalla vitamina D. Il rachitismo ipofosfatemico familiare si riconosce per l'associata dispersione renale di PO4.
Terapia La tetania ipocalcemica acuta grave viene trattata inizialmente con l'infusione EV di sali di Ca. Il calcio gluconato può essere somministrato EV sotto forma di 10 ml di soluzione al 10% in 10 minuti. La risposta può essere drastica, ma può durare soltanto alcune ore. Nelle successive 12-24 ore possono essere necessarie infusioni ripetute o in alternativa l'aggiunta di un'infusione continua, costituita da 1 l di soluzione glucosata al 5% con 20-30 ml di calcio gluconato al 10%. Le infusioni di Ca sono rischiose nei pazienti in trattamento digitalico e devono essere somministrate lentamente e solo sotto monitoraggio ECG continuo. Il cloruro di Ca non deve essere utilizzato se sono disponibili alternative come il Ca gluconato, perché può causare una grave tromboflebite e ustioni tissutali in caso di fuoriuscita dai vasi. L'iniezione IM di qualunque preparazione di calcio è parimenti controindicata a causa del rischio di necrosi tissutale. Quando la tetania è dovuta all'ipomagnesiemia, essa può rispondere transitoriamente alla somministrazione di Ca o K, ma viene corretta definitivamente soltanto dalla reintegrazione del Mg (v. Ipomagnesiemia, più avanti). Nell'ipoparatiroidismo transitorio conseguente a tiroidectomia o paratiroidectomia parziale, supplementi orali di Ca possono essere sufficienti a prevenire l'ipocalcemia. Tuttavia, l'ipocalcemia può essere particolarmente grave e prolungata in seguito a paratiroidectomia subtotale nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica o malattie renali in stadio terminale. Per evitare una grave ipocalcemia postoperatoria, può essere necessaria la somministrazione parenterale prolungata di Ca, come pure una supplementazione con 1 g di calcio elementare/die per 5-10 giorni, prima che il Ca e la vitamina D per via orale siano sufficienti a mantenere una calcemia adeguata. Una fosfatasi alcalina plasmatica elevata in tali circostanze può essere un segno di rapido ingresso del Ca nell'osso. Grandi quantità di Ca per via parenterale solitamente sono necessari, fino a che i livelli di fosfatasi alcalina cominciano a diminuire. Nell'ipocalcemia cronica i supplementi orali di Ca e occasionalmente di vitamina D sono di solito sufficienti. Il Ca può essere somministrato come calcio gluconato (90 mg di calcio elementare per 1 g) oppure come carbonato di calcio (400 mg di calcio elementare per 1 g) in modo da fornire 1-2 g di calcio elementare al giorno. Sebbene qualunque preparazione di vitamina D possa essere sufficiente, i composti 1-idrossilati come il calcitriolo [1,25(OH)2D3] e gli analoghi pseudo 1-idrossilati come il diidrotachisterolo, offrono il vantaggio di un più rapido inizio d'azione e di una più rapida eliminazione dall'organismo. Il calcitriolo è particolarmente utile nell'insufficienza renale, perché non richiede una modificazione metabolica da parte del rene. I pazienti con ipoparatiroidismo solitamente rispondono al calcitriolo alla dose di 0,5-2 mg/die PO. Lo pseudoipoparatiroidismo può occasionalmente essere trattato con la sola supplementazione di Ca per via orale. Talvolta si possono osservare effetti positivi con il calcitriolo, ma ne sono richieste dosi superiori, da 1 a 3 mg/die. In tutti i casi, la terapia con vitamina D non sarà efficace a meno che non venga fornito un supplemento adeguato di calcio e di fosfato con la dieta o con la somministrazione aggiuntiva (da 1 a 2 g di calcio elementare al giorno). La tossicità da vitamina D con grave ipercalcemia sintomatica può essere una seria complicanza del trattamento con analoghi della vitamina D. La concentrazione plasmatica del Ca deve essere controllata di frequente: dapprima una volta alla settimana e in seguito a intervalli di 1-3 mesi dopo che i livelli di Ca si sono stabilizzati. La dose di mantenimento del calcitriolo o del diidrotachisterolo viene solitamente ridotta con il tempo. Il trattamento dell'ipocalcemia nei pazienti con insufficienza renale deve essere combinato con la restrizione alimentare di PO4 e con agenti leganti il PO4, come il carbonato di calcio, per prevenire l'iperfosfatemia e le calcificazioni metastatiche. Un accumulo di alluminio nell'osso con conseguente osteomalacia grave o nell'encefalo con induzione di demenza da dialisi è stato osservato a seguito dell'uso massivo di chelanti del PO4 contenenti alluminio nei pazienti sottoposti a dialisi. Per tale motivo, i composti contenenti alluminio dovrebbero essere evitati nei pazienti con insufficienza renale e particolarmente in quelli sottoposti a dialisi a lungo termine. Nonostante l'uso dei chelanti del PO4, si deve sempre dare rilievo alla restrizione del PO4 nella dieta. La somministrazione di vitamina D nell'insufficienza renale è potenzialmente rischiosa e deve essere limitata ai pazienti con osteomalacia sintomatica non correlata all'alluminio o affetti da iperparatiroidismo secondario, sempre che il Ca plasmatico sia < 11 mg/dl (< 2,75 mmol/l), o ai pazienti con ipocalcemia post-paratiroidectomia. L'efficacia e la relativamente breve durata d'azione del calcitriolo ne fanno il farmaco di scelta in tali pazienti. Sebbene il calcitriolo per via orale venga spesso somministrato insieme al Ca per evitare l'iperparatiroidismo secondario, i risultati nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sono stati variabili. La forma parenterale del calcitriolo può essere più utile per la prevenzione dell'iperparatiroidismo secondario in tali pazienti, dal momento che i più alti livelli plasmatici di 1,25(OH)2D3 ottenuti sopprimono direttamente il rilascio di PTH. L'osteomalacia semplice può rispondere a dosi di calcitriolo per via orale di appena 0,25-0,5 mg/die, mentre la correzione dell'ipocalcemia post-paratiroidectomia può richiedere la somministrazione prolungata di 2 mg di calcitriolo e _ 2 g di calcio al giorno. L'osteomalacia causata dall'alluminio si verifica solitamente nei pazienti affetti da insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico, i quali abbiano assunto grandi quantità di chelanti del PO4 contenenti alluminio. In questi pazienti, la rimozione dell'alluminio mediante desferoxamina è necessaria prima che si verifichi un miglioramento delle lesioni ossee grazie al calcitriolo. Il rachitismo da carenza di vitamina D risponde a dosi di appena 10 mg (400 UI/die) di vitamina D2 o D3; se è presente osteomalacia franca, si somministrano 125 mg/die (5000 UI/ die) di vitamina D2 o D3 per 6-12 settimane e in seguito si riduce il dosaggio a 10 mg/die (400 UI/ die). Durante le fasi iniziali del trattamento, è consigliabile la somministrazione aggiuntiva di 2 g di calcio al giorno. Nei pazienti affetti da rachitismo od osteomalacia secondari all'assenza di esposizione alla luce solare, il trattamento con l'aumento dell'esposizione alla luce o il trattamento con lampade a raggi ultravioletti può essere tutto ciò che serve. Il rachitismo vitamina D-dipendente di tipo I risponde alle dosi fisiologiche di calcitriolo, fra 0,25 e 1,0 mg/die PO. I pazienti con rachitismo vitamina D-dipendente di tipo II non rispondono ad alcuna forma di vitamina D (per questa entità patologica è stato suggerito il termine più facilmente comprensibile di "resistenza ereditaria all'1,25(OH)2D"). Il trattamento del rachitismo vitamina D-dipendente di tipo II dipende dalla gravità delle lesioni ossee e dell'ipocalcemia. Nei casi più gravi sono necessari fino a 6 mg/kg di peso corporeo o un totale di 30-60 mg/die di calcitriolo in aggiunta a una quantità che può arrivare a 3 g di calcio elementare al giorno. Il trattamento con vitamina D richiede il monitoraggio dei livelli plasmatici di Ca; sebbene possa derivarne un'ipercalcemia, essa generalmente risponde in modo rapido all'adeguamento della dose di vitamina D.
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