2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 12. METABOLISMO IDRO-ELETTROLITICO, MINERALE E ACIDO-BASEMETABOLISMO DEL CALCIO DISORDINI DEL METABOLISMO DEL CALCIO Ipercalcemia Aumento della concentrazione plasmatica totale di calcio al di sopra di 10,4 mg/dl (2,60 mmol/ l). Sommario:
Eziologia e patogenesi L'ipercalcemia è solitamente conseguente a un riassorbimento osseo eccessivo. Le cause principali di ipercalcemia sono elencate nella Tab. 12-7 e vengono descritte in questo paragrafo. L'iperparatiroidismo primitivo è un disordine generalizzato derivante dalla secrezione eccessiva di paratormone da parte di una o più ghiandole paratiroidi. Esso è probabilmente la causa più comune di ipercalcemia nella popolazione generale. L'incidenza dell'iperparatiroidismo aumenta con l'età ed è più elevata nelle donne in periodo postmenopausale. Esso si presenta inoltre con elevata frequenza a distanza di trent'anni o più da un'irradiazione del collo. Ne esistono forme familiari e forme sporadiche. Le forme familiari dovute alla presenza di un adenoma paratiroideo si verificano in associazione con altri tumori endocrini (v. Cap. 10). L'esame istologico rivela un adenoma delle paratiroidi in circa il 90% dei pazienti, sebbene sia talora difficile distinguere un adenoma da una ghiandola normale. Approssimativamente il 7% dei casi è dovuto a iperplasia di due o più ghiandole. Un tumore maligno delle paratiroidi si verifica raramente, nel 3% dei casi. La sindrome dell'ipercalcemia ipocalciurica familiare viene trasmessa come carattere autosomico dominante. Essa è caratterizzata da ipercalcemia persistente, spesso presente fin dai primi anni di vita, elevati livelli di PTH e ipocalciuria. Questa sindrome, la quale è associata con l'iperplasia delle paratiroidi, è talvolta considerata un disordine della sensibilità delle paratiroidi al Ca. L'iperparatiroidismo secondario si verifica quando un'ipocalcemia cronica, determinata da condizioni come l'insufficienza renale o una sindrome da malassorbimento intestinale, stimola l'aumento della secrezione di PTH. Una volta che l'iperparatiroidismo secondario si sia stabilito, può presentarsi ipercalcemia o, meno spesso, normocalcemia. La sensibilità delle paratiroidi al Ca può essere ridotta a causa della spiccata iperplasia ghiandolare e dell'innalzamento della soglia per il Ca (cioè la quantità di Ca necessaria per determinare una riduzione della secrezione di PTH). L'iperparatiroidismo terziario determina un'ipersecrezione autonoma di PTH indipendentemente dalla concentrazione plasmatica del Ca. Esso si verifica in genere nei pazienti con malattie renali in fase avanzata e iperparatiroidismo secondario di lunga durata. L'ipercalcemia nei pazienti ospedalizzati è molto spesso dovuta a neoplasie maligne. Sebbene i tumori maligni possano causare ipercalcemia attraverso vari meccanismi differenti, in ognuno di essi l'innalzamento del Ca plasmatico è in definitiva il risultato del riassorbimento osseo. I tumori maligni ematologici, più spesso il mieloma, ma anche alcuni linfomi e linfosarcomi, determinano ipercalcemia attraverso l'elaborazione di un gruppo di citochine che stimolano l'attività di riassorbimento osseo degli osteoclasti, con conseguenti lesioni osteolitiche e/o osteopenia diffusa. Più frequentemente, l'ipercalcemia dei tumori maligni è causata da tumori solidi con metastasi ossee. Il carcinoma della mammella con metastasi ossee è responsabile di > 50% dei casi di ipercalcemia associata a neoplasie maligne. In questi pazienti, l'ipercalcemia è il risultato dell'elaborazione locale di citochine o prostaglandine attivanti gli osteoclasti e/o del riassorbimento osseo diretto da parte delle cellule tumorali metastatiche. L'ipercalcemia umorale delle neoplasie maligne si verifica per lo più in associazione con vari carcinomi squamocellulari, il carcinoma renale, il carcinoma mammario o il carcinoma ovarico. Molti di questi casi sono stati attribuiti in passato alla produzione ectopica di PTH, giacché nell'ipercalcemia umorale delle neoplasie maligne l'ipercalcemia compare in assenza di metastasi ossee identificabili; tuttavia, dati più recenti hanno dimostrato che i tumori maligni non paratiroidei raramente producono PTH. I test di laboratorio evidenziano nella maggior parte dei pazienti livelli di PTH indosabili o notevolmente ridotti nonostante la presenza di ipofosfatemia, fosfaturia ed elevati livelli di cAMP nefrogeno. Da diversi tumori associati a ipercalcemia umorale, è stato isolato un peptide correlato al PTH che si lega ai recettori per il PTH sia nell'osso sia nel rene e mima molti degli effetti dell'ormone. Il peptide è più grande del PTH, ma somiglia all'ormone nativo nella sua sequenza N-terminale. Sebbene la prevalenza e l'identità di tali peptidi rimangano da stabilire in vari tumori, sembra che la causa principale dell'ipercalcemia umorale delle neoplasie maligne sia il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, il quale è mediato da un peptide correlato al PTH e/o da altri fattori elaborati dal tumore. Sebbene le concentrazioni plasmatiche di 1,25(OH)2D3 siano basse nella maggior parte dei pazienti con tumori solidi, l'aumento dei livelli plasmatici di 1,25(OH)2D3 può in rari casi determinare un'ipercalcemia in associazione con un linfoma o un leiomioblastoma. La vitamina D esogena in dosi farmacologiche produce un eccessivo riassorbimento osseo, come pure un aumento dell'assorbimento intestinale di Ca e ipercalciuria (v. Tossicità da vitamina D nel Cap. 3). La sarcoidosi è associata con ipercalcemia in una percentuale che arriva al 20% dei pazienti e con ipercalciuria in una percentuale che giunge al 40% di essi. Ipercalcemia e ipercalciuria sono state inoltre descritte in altre malattie granulomatose, come la TBC, la lebbra, la berilliosi, l'istoplasmosi e la coccidioidomicosi. Nella sarcoidosi, l'ipercalcemia e l'ipercalciuria sembrano essere dovute a una conversione non regolata del 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3, presumibilmente secondaria all'espressione dell'enzima 1-a-idrossilasi nelle cellule mononucleate presenti all'interno dei granulomi sarcoidei. Allo stesso modo, elevati livelli plasmatici di 1,25(OH)2D3 sono stati descritti in pazienti ipercalcemici affetti da TBC, silicosi e linfoma. Altri meccanismi devono essere responsabili dell'ipercalcemia in alcune circostanze, poiché livelli ridotti di 1,25(OH)2D3 sono stati descritti in alcuni pazienti che presentavano ipercalcemia in associazione con la lebbra, i linfomi a cellule T o la leucemia. L'immobilizzazione, in particolare l'assoluta, prolungata permanenza a letto, può causare ipercalcemia conseguente all'accelerazione del riassorbimento osseo. L'ipercalcemia si sviluppa entro giorni o settimane dall'inizio della permanenza a letto nei pazienti sottoposti a posizionamento di gesso e/o trazione ortopedica, e in quelli con traumi spinali o malattie neurologiche. La regressione dell'ipercalcemia si verifica prontamente appena recuperata la capacità di carico. L'ipercalcemia idiopatica dell'infanzia è dovuta a un gruppo di rari disordini genetici, tutti associati con un aumento dell'assorbimento intestinale di Ca e che possono derivare da una tossicità da vitamina D o da un aumento della sensibilità alla vitamina D. La riduzione della supplementazione del latte con vitamina D ha portato a una progressiva diminuzione di questa malattia, ma se ne verificano tuttora casi associati con l'intossicazione vitaminica materna, con l'iperparatiroidismo neonatale e con l'ipocalciuria ipercalcemica familiare. Nella milk-alkali syndrome vengono ingerite, di solito durante un trattamento per l'ulcera peptica, quantità eccessive di Ca e basi assorbibili con conseguenti ipercalcemia, insufficienza renale e alcalosi metabolica. La disponibilità della terapia con anti-H2 per la malattia ulcerosa peptica ha fortemente ridotto l'incidenza di questa sindrome. Quando viene sospettata una milk-alkali syndrome, è opportuna un'ulteriore valutazione per escludere altre cause di ipercalcemia e sintomi di malattia ulcerosa peptica, come l'iperparatiroidismo che si verifica nei tumori che provocano la sindrome di Zollinger-Ellison (v. Cap. 10). L'ingestione cronica di alte dosi di carbonato di calcio, solitamente allo scopo di prevenire l'osteoporosi, in particolare in associazione con l'uso di diuretici tiazidici, è stata descritta come causa di grave ipercalcemia in alcuni pazienti.
Sintomi, segni e diagnosi Nell'ipercalcemia lieve, molti pazienti sono asintomatici. La condizione viene spesso scoperta incidentalmente durante indagini di laboratorio di routine. Le manifestazioni cliniche dell'ipercalcemia comprendono stipsi, anoressia, nausea e vomito, dolore addominale e ileo. La compromissione del meccanismo di concentrazione renale porta a poliuria, nicturia e polidipsia. L'elevazione del Ca plasmatico > 12 mg/dl (> 3,00 mmol/ l) è associata a labilità emotiva, confusione, delirio, psicosi, stupor e coma. L'interessamento neuromuscolare può determinare notevole astenia della muscolatura scheletrica. Le convulsioni sono rare. L'ipercalciuria con nefrolitiasi è comune. Più raramente, un'ipercalcemia prolungata o grave può produrre insufficienza renale acuta reversibile o un danno renale irreversibile dovuto a nefrocalcinosi (precipitazione di sali di Ca nel parenchima renale). Anche l'ulcera peptica e la pancreatite possono essere associate con l'iperparatiroidismo, ma la relazione tra queste condizioni e l'ipercalcemia rimane poco chiara. L'ipercalcemia grave è associata con un accorciamento dell'intervallo QTc all'ECG e possono verificarsi aritmie cardiache, in particolare nei pazienti in terapia digitalica. Un'ipercalcemia che supera i 18 mg/dl (4,50 mmol/l) può determinare shock, insufficienza renale e morte. Un iperparatiroidismo grave o di lunga durata talvolta determina le lesioni ossee dell'osteite fibrosa cistica, in particolare nei pazienti in dialisi da lungo tempo affetti da iperparatiroidismo secondario. In questa malattia, l'aumento dell'attività osteoclastica dovuto all'iperstimolazione da parte del PTH determina rarefazione dell'osso con degenerazione fibrosa e formazione di cisti e di noduli fibrosi. L'esame radiografico mostra solitamente la presenza di cisti ossee, un aspetto a sale e pepe del cranio e un riassorbimento osseo subperiostale in corrispondenza delle falangi e della porzione distale delle clavicole. L'iperparatiroidismo primitivo è solitamente caratterizzato da ipercalcemia, ipofosfatemia ed eccessivo riassorbimento osseo. Sebbene l'ipercalcemia asintomatica costituisca la presentazione clinica più frequente, la nefrolitiasi è anch'essa comune, in particolare quando l'ipercalciuria è di lunga durata. Nella sindrome dell'ipercalcemia ipocalciurica familiare, l'ipercalcemia è solitamente asintomatica, la funzione renale è ben conservata e la nefrolitiasi è rara. Tuttavia, talvolta può presentarsi una grave pancreatite. La sintomatologia può anche presentarsi in bambini gravemente malati appartenenti a una linea familiare affetta. La sottostante causa di ipercalcemia risulta spesso evidente dall'anamnesi e dai reperti clinici associati. L'evidenza radiologica di malattia ossea può suggerire la diagnosi attraverso la dimostrazione di lesioni osteolitiche od osteoblastiche oppure delle caratteristiche lesioni dell'iperparatiroidismo.
Esami di laboratorio Nell'iperparatiroidismo, il Ca plasmatico è di rado > 12 mg/dl (3,00 mmol/l), ma il Ca plasmatico ionizzato è quasi sempre elevato. Un basso livello plasmatico di PO4 suggerisce la presenza di alcune delle forme di iperparatiroidismo, in particolare quando è associato a un'elevata clearance del PO4 (cioè a un ridotto riassorbimento tubulare del PO4) e a lieve ipercloremia (con o senza acidosi). In presenza di insufficienza renale, può essere difficile distinguere l'iperparatiroidismo primitivo da quello secondario. Un Ca plasmatico elevato e un PO4 plasmatico normale suggeriscono un iperparatiroidismo primitivo, specie nei pazienti non dializzati. La presenza di un elevato PO4 suggerisce un iperparatiroidismo secondario. Quando l'iperparatiroidismo determina un incremento del turnover osseo, la fosfatasi alcalina plasmatica è frequentemente aumentata. Il valore del PTH intero di solito è elevato, ma esso viene valutato meglio congiuntamente alla concentrazione plasmatica del Ca ionizzato. Nei pazienti affetti da iperparatiroidismo, il PTH è elevato in maniera inappropriata (cioè in assenza di ipocalcemia). Il PTH è soppresso nei pazienti affetti dalla maggior parte delle altre cause di ipercalcemia (v. la trattazione dell'ormone paratiroideo sotto Metabolismo del calcio, sopra). L'ipercalcemia umorale delle neoplasie maligne può essere associata a diminuzione del PO4, alcalosi metabolica, ipocloremia e ipoalbuminemia. Tuttavia, la diagnosi viene posta in base alla presenza del peptide correlato al PTH. Un Ca plasmatico > 12 mg/dl (3,00 mmol/l) solitamente indica la presenza di una neoplasia o di qualche altra causa di ipercalcemia al di fuori dell'iperparatiroidismo. La presenza di un mieloma viene suggerita dalla sindrome comprendente anemia, iperazotemia e ipercalcemia. Questa diagnosi ottiene conferma dalla biopsia del midollo osseo o dal reperto di una gammopatia monoclonale, come suggerito dalla presenza di una sola specie di immunoglobuline o di catene leggere libere plasmatiche o urinarie all'immunoelettroforesi. L'ipercalcemia ipocalciurica familiare si distingue dall'iperparatiroidismo primitivo per la precoce età di insorgenza, la frequente concomitanza di ipermagnesiemia e la presenza di ipercalcemia senza ipercalciuria in altri membri della famiglia. L'escrezione frazionata del Ca (rapporto tra la clearance del Ca e la clearance della creatinina) è bassa (< 1%) nei pazienti con ipercalcemia ipocalciurica familiare; essa è quasi sempre elevata (dall'1 al 4%) nell'iperparatiroidismo primitivo. L'ipercalciuria si osserva nella maggior parte delle altre malattie che determinano ipercalcemia, tranne nella milk-alkali syndrome, nella terapia con tiazidici e nell'insufficienza renale. Il PTH intero può essere elevato o normale nell'ipercalcemia ipocalciurica familiare, riflettendo forse un'alterazione della regolazione retrograda delle ghiandole paratiroidi. L'ipercalcemia idiopatica dell'infanzia si riconosce per la combinazione di livelli di PTH soppressi, ipercalciuria e, in alcuni pazienti con malattia grave, per i difetti somatici della sindrome di Williams (p. es., stenosi aortica sopravalvolare, ritardo mentale e facies da elfo). La milk-alkali syndrome viene riconosciuta in base all'anamnesi e alla combinazione di ipercalcemia, alcalosi metabolica e occasionalmente iperazotemia con ipocalciuria. Con la sospensione dell'ingestione di Ca e alcali, il Ca plasmatico torna rapidamente ai valori normali, anche se l'insufficienza renale può persistere se è presente una nefrocalcinosi. In altre cause endocrine di ipercalcemia, come la tireotossicosi o il morbo di Addison, i reperti di laboratorio tipici della malattia di base aiutano a stabilire la diagnosi (v. Cap. 8 e 9). Il PTH circolante è solitamente elevato nei pazienti con iperparatiroidismo ed è soppresso nei pazienti con intossicazione da vitamina D, milk-alkali syndrome e sarcoidosi. La maggioranza dei pazienti con ipercalcemia umorale da neoplasia maligna ha un PTH soppresso o indosabile. Poiché molti di questi pazienti hanno fosfaturia, ipofosfatemia ed elevata escrezione urinaria di cAMP, il riscontro addizionale di un PTH soppresso differenzia questi pazienti da quelli con iperparatiroidismo primitivo. Nell'ipercalcemia associata a sarcoidosi, ad altre malattie granulomatose e ad alcuni linfomi, i livelli plasmatici di 1,25(OH)2D3 possono essere elevati.
Terapia Il trattamento dell'ipercalcemia dipende dalla presenza di sintomi, dalla gravità dell'elevazione del Ca e dalla causa di fondo. Quando i sintomi sono lievi e il Ca plasmatico è < 11,5 mg/dl (< 2,88 mmol/l), spesso è sufficiente la correzione del disturbo di base. Quando la calcemia supera i 15 mg/dl (3,75 mmol/l) o in presenza di gravi segni clinici di ipercalcemia, è necessario un trattamento diretto allo scopo di ridurre i livelli plasmatici di Ca. Soluzione fisiologica e furosemide: il cardine della terapia nei pazienti con funzione renale relativamente normale consiste nell'aumentare l'escrezione renale di Ca mediante l'espansione del volume extracellulare con soluzione fisiologica EV e somministrazione di furosemide. Lo scopo è di ottenere un volume urinario di almeno 3 l/die. Deficit di volume preesistenti sono spesso presenti nei pazienti ipercalcemici e devono essere corretti prima di avviare la diuresi con l'infusione di soluzione fisiologica. Durante la diuresi per l'ipercalcemia, ai pazienti deve essere consentito di assumere acqua liberamente. La quantità di urina prodotta deve essere reintegrata con soluzione fisiologica EV contenente KCl in quantità sufficiente a prevenire l'insorgenza di ipokaliemia. Durante il trattamento devono essere strettamente controllati l'apporto di liquidi, la diuresi e gli elettroliti plasmatici. Sebbene non esista un metodo completamente soddisfacente per correggere l'ipercalcemia grave nei pazienti affetti da insufficienza renale, l'emodialisi temporanea con liquido di dialisi a contenuto di calcio basso o nullo è probabilmente il metodo più sicuro e più affidabile. Fosfati EV: un approccio più rischioso al trattamento è la somministrazione EV di fosfato disodico e monopotassico. Non se ne devono somministrare più di 0,5-1,0 g EV nelle 24 h; di solito 1 o 2 dosi in 2 giorni sono sufficienti ad abbassare il Ca plasmatico per 10-15 giorni. La riduzione della calcemia con tale trattamento è associata a calcificazioni dei tessuti molli e può comparire insufficienza renale acuta. La somministrazione EV di PO4 deve essere utilizzata esclusivamente quando l'ipercalcemia rappresenta un pericolo per la vita e non risponde ad altri metodi, e quando non è possibile eseguire un'emodialisi temporanea. L'infusione EV di solfato di sodio è ancora più pericolosa e meno efficace dell'infusione di fosfato e non deve essere utilizzata. Plicamicina: la somministrazione di plicamicina (mitramicina) in dosi di 25 mg/kg EV in 50 ml di soluzione glucosata al 5% in 3-6 h è straordinariamente efficace nei pazienti con metastasi scheletriche o ipercalcemia umorale da neoplasia maligna. La plicamicina riduce la concentrazione plasmatica di Ca nel giro di 12-36 h. Tuttavia, la sua utilità nella terapia a lungo termine è limitata a causa della tossicità del farmaco, della sua durata d'azione variabile (da diversi giorni a 3 sett.) e dell'ipercalcemia di rimbalzo, che può essere improvvisa e grave. La plicamicina può determinare trombocitopenia, difetti qualitativi delle piastrine (diatesi emorragica con conta piastrinica normale), epatotossicità e danno renale. La sua tossicità potenziale può essere ridotta osservando un intervallo di almeno 72 h fra una dose e l'altra. Nei pazienti con preesistenti alterazioni dell'emopoiesi o della funzionalità epatica o renale vengono preferiti altri farmaci. Se in questi pazienti deve essere utilizzata la plicamicina, può essere opportuno ridurre la dose a 12,5 mg/kg. La plicamicina potrebbe essere sostituita dal nitrato di gallio o dai difosfonati quando l'efficacia a lungo termine e la sicurezza di questi farmaci più recenti saranno state stabilite con maggiore certezza. Calcitonina (tirocalcitonina): la calcitonina è un ormone peptidico ad azione rapida secreto in risposta all'ipercalcemia da parte delle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide. La calcitonina sembra ridurre il Ca plasmatico inibendo l'attività osteoclastica e dunque la velocità di liberazione del Ca dall'osso. Una preparazione commerciale di calcitonina di salmone è attualmente disponibile ed è particolarmente utile nel trattamento della malattia di Paget. È stato suggerito che la somministrazione di calcitonina di salmone (da 4 a 8 UI/kg SC q 12 h) e di prednisone (da 30 a 60 mg/die PO in tre dosi frazionate) può controllare l'ipercalcemia grave associata alle neoplasie maligne, anche nei pazienti nefropatici nei quali il trattamento primario con soluzione fisiologica EV non è consigliabile. La sua utilità nel trattamento dell'ipercalcemia associata alle neoplasie maligne è stata limitata dalla sua breve durata d'azione e dalla mancanza di risposta in una percentuale che arriva al 25% dei pazienti. Tuttavia, la combinazione di calcitonina di salmone e prednisone può tenere sotto controllo il Ca plasmatico anche per diversi mesi in alcuni pazienti affetti da tumori maligni. Se la calcitonina perde di efficacia, essa può essere sospesa per 2 giorni (mentre la somministrazione di prednisone viene proseguita) e poi ripresa. Corticosteroidi: l'aggiunta di 20-40 mg/die di prednisone PO controlla efficacemente l'ipercalcemia nella maggior parte dei pazienti con intossicazione da vitamina D, ipercalcemia idiopatica dell'infanzia e sarcoidosi. Alcuni pazienti con mieloma, linfoma, leucemia o carcinoma mammario metastatizzato rispondono a dosi di 40-60 mg/die di prednisone. Tuttavia, poiché la risposta ai glucocorticoidi ha una latenza di diversi giorni e poiché più del 50% dei pazienti con ipercalcemia dovuta a tali neoplasie maligne non risponde ai glucocorticoidi, è di solito necessario un trattamento alternativo. Nitrato di gallio: il nitrato di gallio si è dimostrato in grado di ridurre efficacemente il Ca plasmatico nell'ipercalcemia associata a metastasi ossee, nell'ipercalcemia umorale da neoplasie maligne e nel carcinoma paratiroideo. Esso sembra inibire il riassorbimento osseo operato dagli osteoclasti. La durata media della normocalcemia durante la terapia con nitrato di gallio è di circa 2 sett. L'infusione di nitrato di gallio è indicata nel caso che la soluzione fisiologica e i diuretici dell'ansa non riescano a controllare l'ipercalcemia associata alle neoplasie maligne, sebbene la sua efficacia con l'uso ripetuto non sia ancora stabilita e la terapia a lungo termine richieda ulteriori valutazioni. Questo farmaco sembra avere alcuni effetti collaterali diversi dall'ipocalcemia, dall'ipofosfatemia e dalla nefrotossicità. Il nitrato di gallio può causare insufficienza renale acuta e non deve essere usato nei pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità renale o contemporaneamente ad altri farmaci nefrotossici. In aggiunta, il nitrato di gallio deve essere somministrato esclusivamente ai pazienti con volume intravascolare normale. Devono essere controllate di frequente le concentrazioni plasmatiche della creatinina, del Ca e del PO4. Bifosfonati: i bisfosfonati, i quali agiscono inibendo il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, vengono adesso ampiamente utilizzati come terapia di prima linea in associazione con la soluzione fisiologica e la furosemide per il trattamento dell'ipercalcemia associata alle neoplasie maligne. L'etidronato disodico è stato disponibile per diversi anni negli USA come trattamento efficace per il controllo del riassorbimento osseo nella malattia di Paget. Il suo utilizzo nell'ipercalcemia delle neoplasie maligne è stato limitato dalla tossicità renale. Il pamidronato e il clodronato sembrano essere più sicuri. Entrambi vengono somministrati in infusione EV e riducono la concentrazione plasmatica di Ca in 5-7 giorni. Gli effetti collaterali comprendono febbri transitorie e mialgie. Si possono sviluppare leucopenia occasionale, ipocalcemia sintomatica e ipofosfatemia. Clorochina fosfato: la clorochina fosfato 500 mg/die PO può inibire la sintesi di 1,25(OH)2D3 e ridurre i livelli plasmatici di Ca nei pazienti con sarcoidosi. Un controllo oftalmologico di routine è obbligatorio durante la somministrazione cronica del farmaco, dal momento che può verificarsi un danno retinico dose-correlato. Trattamento chirurgico: nell'iperparatiroidismo, il trattamento è chirurgico se la malattia è sintomatica o progressiva. L'esito dell'intervento dipende dall'effettiva rimozione di tutto il tessuto ipersecernente. Tutte le ghiandole affette adenomatose devono essere rimosse. Il rimanente tessuto paratiroideo viene anch'esso generalmente rimosso, poiché è notoriamente molto difficile localizzare le paratiroidi durante un'esplorazione chirurgica successiva. Per prevenire il conseguente ipoparatiroidismo, una piccola porzione di una ghiandola paratiroide apparentemente normale viene di solito reimpiantata nel ventre del muscolo sternocleidomastoideo o in sede sottocutanea nell'avambraccio. Occasionalmente, viene anche effettuata la crioconservazione del tessuto paratiroideo per permettere un successivo trapianto autologo nel caso in cui si sviluppi un ipoparatiroidismo persistente. Le ghiandole paratiroidi abnormemente funzionanti possono trovarsi in sedi insolite nel collo e nel mediastino e necessitano di un chirurgo esperto per poter essere reperite. Quando un'esplorazione delle paratiroidi viene eseguita per la prima volta da un chirurgo di tale esperienza, percentuali di guarigione del 90% sono la norma e la localizzazione preoperatoria del tessuto paratiroideo non è necessaria. Tuttavia, in tutti i pazienti precedentemente sottoposti senza successo a un intervento sulle paratiroidi, la localizzazione preoperatoria del tessuto paratiroideo è imperativa. In tali pazienti, una TC ad alta risoluzione, con o senza biopsia TC-guidata, e il dosaggio immunologico su sangue venoso refluo dalla tiroide sembrano essere più sensibili e specifici rispetto all'ecografia ad alta risoluzione, all'angiografia a sottrazione digitale o alla scintigrafia con tallio 201-tecnezio 99. Il tecnezio 99 sestamibi, un nuovo radionuclide per lo studio delle paratiroidi, è più sensibile e specifico rispetto ad agenti meno recenti e viene utilizzato con sempre maggiore frequenza. Le indicazioni all'intervento chirurgico nei pazienti con iperparatiroidismo primitivo lieve asintomatico devono ancora essere chiarite. I dati suggeriscono che i pazienti con questa forma di iperparatiroidismo possono essere trattati conservativamente in assenza di ipercalcemia progressiva o altre complicanze; tuttavia, le preoccupazioni riguardo alla malattia ossea in fase subclinica, all'ipertensione e alla longevità permangono. Il trattamento conservativo è indicato nei pazienti con ipercalcemia ipocalciurica familiare, se non compaiono una pancreatite o un grave iperparatiroidismo primitivo neonatale. In tali casi, l'intervento di scelta è la paratiroidectomia totale. Quando l'iperparatiroidismo è lieve, non sono richieste particolari precauzioni post-operatorie. I livelli plasmatici del Ca scendono appena al di sotto della norma entro 24-48 h dall'intervento. Nei pazienti affetti da grave osteite fibrosa cistica, un carico di 10-20 g di calcio elementare nei giorni che precedono l'intervento chirurgico può attenuare l'ipercalcemia prolungata sintomatica, la quale può svilupparsi dopo l'operazione. Anche con la somministrazione preoperatoria di Ca, questi pazienti possono necessitare di grandi dosi di Ca e di vitamina D mentre il calcio dell'osso viene reintegrato (v. Ipocalcemia, sopra). Nella sindrome dell'ipercalcemia ipocalciurica familiare, nonostante si riscontri coerentemente con il quadro clinico un'iperplasia delle paratiroidi, la risposta alla paratiroidectomia subtotale è insoddisfacente. Dal momento che le manifestazioni cliniche conclamate sono rare nell'ipercalcemia ipocalciurica familiare, è raramente necessario un trattamento specifico differente dalla necessità occasionale dei provvedimenti descritti in precedenza per ridurre le concentrazioni di calcio. Tuttavia, in caso di pancreatite o iperparatiroidismo primitivo neonatale grave, l'intervento di scelta è la paratiroidectomia totale.
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