Gap anionico: il calcolo del gap anionico è spesso utile nella diagnosi differenziale dell'acidosi metabolica (v. Tab. 12-9). Il gap anionico viene calcolato sottraendo la somma delle concentrazioni del Cl e del HCO_3- alla concentrazione plasmatica del Na. Le proteine plasmatiche cariche negativamente sono responsabili della maggior parte del gap anionico; le cariche degli altri cationi (K, Ca e Mg) e anioni (PO₄, solfato e anioni organici) plasmatici tendono a bilanciarsi. Il range di normalità del gap anionico è di 12 ± 4 mEq/l. Tuttavia, questo intervallo è basato sui range normali delle concentrazioni degli elettroliti misurate con le metodiche utilizzate negli anni '70. La maggior parte dei laboratori clinici utilizza adesso tecniche differenti; pertanto, il range di normalità del gap anionico è diminuito e può variare da 5 a 11 mEq/l. Al momento della valutazione del gap anionico, i medici devono tenere in considerazione i valori di riferimento del proprio specifico laboratorio.

Quando un acido viene aggiunto al ECF, esso viene rapidamente tamponato dal HCO₃ secondo la seguente reazione:

HA + HCO_3-  H₂CO₃ + A-  CO₂

+ H₂O + A-

Quando l'acidosi metabolica è dovuta all'accumulo di anioni non misurati, come il solfato nell'insufficienza renale, i corpi chetonici nei diabetici o nella chetoacidosi alcolica oppure il lattato o gli agenti tossici esogeni come il glicole etilenico o i salicilati, il gap anionico è elevato. Se l'anione acido è il cloro, ne deriva un'acidosi metabolica ipercloremica. Poiché il cloro fa parte della formula per il calcolo del gap anionico, l'acidosi metabolica ipercloremica non dà luogo a un aumento del gap anionico. Le perdite renali o extrarenali di HCO_3- producono un'acidosi metabolica ipercloremica (senza gap anionico), poiché i meccanismi renali conservano il cloro nel tentativo di mantenere il volume del ECF.

Quando si verifica un aumento del gap anionico, si può dedurre la presenza di una o più sostanze che determinano comunemente acidosi. Le cause più comunemente riscontrate di acidosi metabolica con aumento del gap anionico sono elencate nella Tab. 12-9. Nella chetoacidosi diabetica, l'assenza di insulina (e l'eccesso di glucagone) determina la produzione metabolica di chetoacidi (acido aceto-acetico, acido b-idrossibutirrico e acido acetico) da parte del fegato. Questi chetoacidi sono responsabili dell'acidosi, ma anche della carica anionica non titolabile. Una chetoacidosi si verifica inoltre comunemente nell'ingestione cronica di alcol e in condizioni di scarso apporto dietetico dovuto alla ridotta assunzione di carboidrati e all'inibizione della gluconeogenesi da parte dell'alcol. La diagnosi di chetoacidosi viene confermata in base alla presenza di chetoacidi nel plasma. I chetoacidi vengono generalmente identificati mediante la reazione con nitroprussiato. Esso reagisce con l'acido acetoacetico e con l'acido acetico, ma non con l'acido b-idrossibutirrico. Nell'alcolismo, la chetoacidosi è causata principalmente dall'acido b-idrossibutirrico. Talvolta, i pazienti con chetoacidosi diabetica hanno anche un aumento della proporzione di acido b-idrossibutirrico dovuto all'aumento del rapporto tra la forma ridotta e quella ossidata del nicotinamide adenin dinucleotide (NADH/NAD). Poiché i metodi convenzionali per la determinazione dei corpi chetonici non misurano l'acido b-idrossibutirrico, il test standard al nitroprussiato può sottostimare il grado di chetosi in tali pazienti.

Un'altra causa comunemente osservata di acidosi metabolica con aumento del gap anionico è rappresentata dall'acido lattico, che viene prodotto dal metabolismo anaerobico dell'acido piruvico. Bassi livelli di acido lattico vengono normalmente prodotti a partire dal glucoso attraverso la via glicolitica normale; tuttavia, se si verifica un aumento della produzione di lattato o una riduzione del suo utilizzo, il lattato può accumularsi. L'ipoperfusione tissutale, come quella che si verifica nello shock, conduce sia a un aumento della produzione di lattato sia a una riduzione del suo utilizzo e costituisce la causa più comune di acidosi lattica. Un'alterazione della funzionalità epatica secondaria alla scarsa perfusione epatica o a un danno epatocellulare può anch'essa determinare acidosi lattica a causa della riduzione della riconversione del lattato in glucoso. Anche l'alcolismo può causare l'accumulo di lattato attraverso un meccanismo simile. L'acidosi lattica si sviluppa in alcune forme di neoplasie maligne, nel diabete mellito e nell'AIDS, oltre che idiopaticamente.

L'insufficienza renale è anch'essa una causa di acidosi metabolica con aumento del gap anionico. In presenza di una ridotta funzionalità renale si accumulano nel plasma diverse sostanze, tra cui il PO₄, i solfati, l'urato e l'ippurato. Dal momento che gradi variabili di uremia sono occasionalmente presenti in altre forme di acidosi metabolica con aumento del gap anionico, un incremento del gap anionico deve essere ascritto all'insufficienza renale solo dopo una scrupolosa ricerca di altre possibili cause.

Anche il sovradosaggio di varie sostanze causa acidosi metabolica con aumento del gap anionico. Nell'avvelenamento da salicilati, metanolo o glicol etilenico, l'interferenza con il metabolismo intermedio normale e l'accumulo di anioni organici esogeni determinano l'insorgenza di acidosi metabolica. Un pronto riconoscimento è fondamentale per ridurre al minimo il danno d'organo in questi pazienti. Quando è presente un'acidosi con gap anionico normale, si deve sospettare un'alterazione dell'escrezione renale dello ione H⁺. La compromissione dell'escrezione renale degli acidi può essere dovuta a una patologia renale intrinseca, come l'acidosi tubulare renale (Renal Tubular Acidosis, RTA) o la nefropatia interstiziale, oppure alle perdite extrarenali di volume e di HCO_3-. Nella RTA, si verifica uno dei diversi difetti tubulari renali specifici a carico del riassorbimento del HCO₃ o della secrezione dello ione H⁺, o di entrambi. La GFR solitamente non viene compromessa. La RTA prossimale (RTA di tipo 2, bicarbonato-disperdente) è secondaria a un difetto del riassorbimento del HCO_3- a livello del tubulo prossimale. L'RTA prossimale si verifica in associazione con glicosuria, fosfaturia e aminoaciduria nei bambini affetti dalla sindrome di Fanconi. La sindrome di Fanconi si verifica inoltre raramente negli adulti con mieloma multiplo e in seguito all'uso di tetracicline scadute. Grandi dosi di HCO_3- sono necessarie in questi pazienti per correggere l'acidosi, ma, poiché il tubulo distale funziona adeguatamente, i pazienti affetti da RTA prossimale sono in grado di acidificare le loro urine. La RTA distale (di tipo 1, classica) deriva da un difetto del meccanismo di acidificazione del nefrone distale. Ne esistono forme primitive, ma le forme acquisite sono più comuni. L'RTA distale può verificarsi secondariamente all'anemia falciforme, all'ipercalcemia, all'intossicazione da amfotericina B, all'intossicazione da toluene (inalazione di colla o vernice) o all'intossicazione da litio. Una forma di RTA molto più comune che si verifica negli adulti è l'ipoaldosteronismo iporeninemico (RTA di tipo 4). L'RTA di tipo 4 si accompagna spesso a diabete mellito e a nefropatia interstiziale. Una RTA può verificarsi anche a causa di un danno tubulo-interstiziale causato da nefropatia da analgesici, pielonefrite cronica e uropatia ostruttiva. Un'alterazione dell'escrezione renale di acidi può verificarsi anche nell'insufficienza renale acuta o in quella cronica di grado avanzato, perciò l'acidosi con gap anionico normale può anche insorgere occasionalmente in seguito alla sola insufficienza renale.

Le perdite extrarenali di HCO_3- e di volume si verificano principalmente attraverso il tratto GI. Le perdite eccessive di liquidi attraverso il tratto GI dovute a diarrea protratta, adenoma villoso del colon o a drenaggio del secreto biliare, pancreatico o intestinale possono condurre ad acidosi metabolica, in particolare in presenza di insufficienza renale. Nelle diversioni del tratto urinario, come l'ureterosigmoidostomia, il Cl nelle urine viene scambiato con il HCO_3- per mezzo del colon, e viene anche assorbito l'ammonio urinario. A causa dei problemi associati alle infezioni dell'apparato urinario e ai tumori dell'ansa sigmoidea, l'ureterosigmoidostomia viene eseguita di rado. I pazienti portatori di ureteroileostomia (condotti ileali) o sottoposti a ricostruzione di vescica ortotopica hanno molti meno problemi legati all'acidosi metabolica, in particolare se la funzionalità renale non è compromessa. Tuttavia, se una disfunzione dell'ansa o della vescica determina ritenzione urinaria, si può verificare acidosi metabolica.

Sintomi, segni e diagnosi

I sintomi e i segni principali dell'acidosi sono spesso mascherati e difficili da distinguere da quelli della malattia di base. L'acidosi lieve può essere asintomatica o può essere accompagnata da vaga astenia, nausea e vomito. Il reperto più caratteristico dell'acidosi metabolica grave (pH < 7,20, HCO_3- < 10 mEq/l) è l'iperventilazione, che si manifesta come uno degli aspetti del compenso respiratorio. Inizialmente, si verificano modesti aumenti della profondità del respiro. In seguito, si può osservare una maggiore frequenza respiratoria con respiro a labbra contratte (respiro di Kussmaul). Possono essere inoltre presenti segni di deplezione di volume del ECF, specialmente nei pazienti con chetoacidosi diabetica o perdite GI di liquidi. L'acidosi grave può determinare shock cardiocircolatorio dovuto a compromissione della contrattilità miocardica e della risposta vascolare periferica alle catecolamine; si verifica anche frequentemente un progressivo ottundimento del sensorio.

Esami di laboratorio

Nell'acidosi metabolica, il pH arterioso è < 7,35 e il HCO_3- è < 21 mEq/l. In assenza di patologia polmonare, la Pco₂ è < 40 mm Hg a causa del compenso respiratorio. Nell'acidosi metabolica semplice, ci si deve aspettare che la Pco₂ scenda di circa 11-13 mm Hg per ogni 10 mEq/l di riduzione del HCO_3- plasmatico. Una riduzione della Pco₂ maggiore o minore rispetto a quanto atteso suggerisce la coesistenza rispettivamente di un'alcalosi respiratoria o di un'acidosi respiratoria primitive oppure di altri disturbi metabolici primitivi.

Quando la funzionalità renale è normale e la deplezione di volume è assente, il pH urinario può cadere al di sotto di 5,5 in caso di acidosi grave. Un pH urinario ridotto di meno rispetto al valore massimo implica la presenza di una disfunzione renale secondaria a insufficienza renale acuta o cronica, malattia tubulo-interstiziale o acidosi tubulare renale.

Nella chetoacidosi diabetica, l'iperglicemia è quasi sempre presente; la chetonemia può essere documentata nella maggior parte dei casi con il test al nitroprussiato. È necessario usare cautela nell'interpretazione dei risultati del test al nitroprussiato nei casi in cui i livelli di acido b-idrossibutirrico possono essere elevati, perché l'acido idrossibutirrico non viene identificato dal composto.

Deve essere sospettata un'intossicazione da glicol etilenico nei pazienti con acidosi inspiegata e cristalli di ossalato nelle urine. Gap anionici particolarmente elevati (da 20 a 40 mEq/l) sono solitamente presenti nell'intossicazione da glicol etilenico e da metanolo. I livelli di entrambe le sostanze possono essere misurati nel plasma e sono talvolta utili quando la diagnosi non appare evidente sulla base della storia clinica o di altri reperti. L'avvelenamento da salicilati è caratterizzato da alcalosi respiratoria insorgente poco dopo l'ingestione e da acidosi metabolica che si sviluppa più tardi nel decorso. I livelli di salicilato sono disponibili per aiutare a porre la diagnosi. La tossicità è indicata da concentrazioni plasmatiche > 30 mg/dl (> 2,17 mmol/l).

Poiché una deplezione di liquidi spesso accompagna l'acidosi, è comune una lieve iper-azotemia (BUN da 30 a 60 mg/dl (da 10,7 a 21,4 mmol di urea/l). Maggiori aumenti dell'azotemia, specie in associazione con ipocalcemia e iperfosfatemia, suggeriscono che la causa dell'acidosi sia un'insufficienza renale. L'ipocalcemia può verificarsi anche in associazione con lo shock settico. Le modificazioni del K plasmatico in corso di acidosi sono trattate altrove (v. Metabolismo del potassio, sopra). L'iperkaliemia è relativamente rara nell'acidosi lattica a meno che non sia accompagnata da un'insufficienza renale e/o da un aumento del catabolismo tissutale.

Terapia

Il trattamento diretto dell'acidosi con HCO_3- è forse intuitivo, ma la terapia con bicarbonato di sodio è la sola chiaramente indicata in alcune circostanze. Quando l'acidosi metabolica è causata da acidi inorganici (cioè è un'acidosi ipercloremica o con gap anionico normale), per correggere il disturbo dell'equilibrio acido-base è necessario il HCO₃. Tuttavia, quando l'acidosi è conseguente all'accumulo di acidi organici (cioè è un'acidosi con gap anionico aumentato), come nell'acidosi lattica, nella chetoacidosi o nelle sindromi da intossicazione tratteggiate nella Tab. 12-9, il ruolo del NaHCO₃ è controverso. Coloro che sono contrari alla terapia con NaHCO₃ sottolineano che la mortalità di ognuna di queste condizioni è più strettamente correlata alla gravità della malattia di base che al grado dell'acidosi. Altri argomenti contro l'uso della terapia con alcali sono la possibilità di un sovraccarico di Na e di volume, l'ipokaliemia, l'acidosi del SNC, l'ipercapnia e l'alcalosi da ipercorrezione. Di converso, l'acidosi è noto che è associata con un'ampia varietà di effetti nocivi cardiovascolari, compresa la diminuita responsività agli agenti pressori. I pazienti acidotici sono particolarmente vulnerabili alle ulteriori riduzioni nel pH conseguenti a modificazioni anche molto minori della concentrazione plasmatica di HCO_3-. I sostenitori della terapia con NaHCO₃ sottolineano che l'acidosi con gap anionico aumentato si verifica frequentemente anche in concomitanza con l'insufficienza renale e l'acidosi tubulare renale, condizioni nelle quali il trattamento con NaHCO₃ non è controverso. Indipendentemente dal fatto che il NaHCO₃ venga somministrato o meno, la causa di fondo dell'acidosi deve essere identificata e trattata ogni volta che sia possibile.

Nonostante queste e altre controversie, la maggior parte degli esperti raccomanda ancora un uso giudizioso del bicarbonato di sodio EV nel trattamento dell'acidosi metabolica grave (pH < 7,20). Tale terapia può essere somministrata aggiungendo quantità variabili di bicarbonato di sodio (da 44 a 88 mEq) a una soluzione glucosata al 5% o a una soluzione salina ipotonica (allo 0,45%), a seconda della situazione clinica e dei concomitanti disturbi del bilancio dell'acqua e del volume. L'obiettivo della terapia con HCO_3- è quello di innalzare il pH ematico a 7,20 e la concentrazione plasmatica di HCO_3- a un valore compreso fra 8 e 10 mEq/l. La quantità di NaHCO₃ necessaria può essere calcolata approssimativamente dalla formula

NaHCO₃ richiesto [mEq] = [(HCO_3-)
desiderato - (HCO_3-) misurato] × 0,4 × peso corporeo [kg]

Quando è presente insufficienza renale e anche modeste quantità di NaHCO₃ rischiano di determinare un sovraccarico di volume, può essere indicata l'emofiltrazione (combinata con la somministrazione di bicarbonato EV) o l'emodialisi con dializzato ricco di HCO₃. Il dicloroacetato incrementa l'ossidazione del lattato ed è stato proposto come alternativa al NaHCO₃ nel trattamento dell'acidosi lattica. Tuttavia, trial controllati hanno mostrato uno scarso beneficio in seguito al suo utilizzo.

Un trattamento dell'acidosi metabolica di tipo più specifico dipende dalla causa di fondo. Il trattamento dell'acidosi lattica è prevalentemente di sostegno. Qualora sia possibile, deve essere ricercata ed eliminata la causa dell'aumento della produzione di lattato (o della riduzione della clearance del lattato). Il trattamento della chetoacidosi diabetica è descritto altrove (v. Diabete mellito nel Cap. 13).

L'intossicazione da metanolo o glicol etilenico costituisce un'emergenza medica a causa della tossicità dei metaboliti di questi composti. La terapia specifica comprende la somministrazione di etanolo EV per inibire il loro metabolismo e concedere tempo per la loro eliminazione a livello renale. Se è presente una disfunzione renale, oppure nelle gravi intossicazioni, è necessaria l'emodialisi. La terapia dell'acidosi tubulare renale e dell'acidosi secondaria a malattia renale cronica richiede l'uso del NaHCO₃. La terapia di queste condizioni è ulteriormente trattata nel Cap. 229.

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