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2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE

14. LE PORFIRIE

PORFIRIE MENO COMUNI

PORFIRIA ERITROPOIETICA CONGENITA

(Malattia di Günther; porfiria eritropoietica; porfiria congenita; ematoporfiria congenita; uroporfiria eritropoietica)

Malattia autosomica recessiva rara e solitamente grave dovuta a un deficit di uroporfirinogeno III cosintetasi.

Sommario:

Introduzione
Patogenesi
Sintomi e segni
Diagnosi
Terapia e prevenzione


Sono stati descritti meno di 200 casi di porfiria eritropoietica congenita (Congenital Erythropoietic Porphyria, CEP). Non esiste alcuna chiara prevalenza di razza o di sesso. Questa porfiria si manifesta raramente negli animali (p. es., nel bestiame). È interessante notare che tutti gli scoiattoli volpe sono affetti da questa condizione, la quale non sembra avere effetti negativi su di essi, anche se le porfirine sono notevolmente aumentate.

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Patogenesi

Sono state identificate molte mutazioni diverse del gene per l'uroporfirinogeno III cosintetasi umana (v. Fig. 14-1, enzima 4). La maggior parte dei pazienti ha genitori non imparentati e ha ereditato una mutazione diversa da ciascuno di essi. Anche nei casi più gravi persiste una certa attività residua della cosintetasi. La produzione di eme è effettivamente aumentata in risposta all'anemia emolitica, ma ciò avviene a spese di un considerevole accumulo di idrossimetilbilano (HMB), il substrato dell'enzima carente. L'HMB in eccesso viene convertito (ciclizzato) non enzimaticamente in uroporfirinogeno I e poi enzimaticamente in coproporfirinogeno I. I porfirinogeni di tipo I non sono precursori dell'eme e quando si accumulano vengono ossidati spontaneamente nelle corrispondenti porfirine. Le porfirine in eccesso si accumulano nel midollo osseo principalmente allo stadio maturativo di cellula eritroide, quando la sintesi dell'emoglobina è più attiva. Ciò provoca emolisi e inoltre accorcia la sopravvivenza degli eritrociti circolanti.

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Sintomi e segni

La formazione di vesciche cutanee è di solito grave, comincia precocemente dopo la nascita ed è accompagnata da anemia e colore rossastro delle urine. Alcuni casi sono relativamente lievi, con esordio della sintomatologia in età adulta. La gravità dipende dalle mutazioni presenti in ogni paziente e dall'entità del deficit enzimatico.

Casi particolarmente gravi si sono presentati come idrope non immunitaria prenatale, condizione che necessita di trasfusioni intra-uterine e (se la malattia non era stata riconosciuta prima o subito dopo la nascita) come marcata fotosensibilità sviluppantesi con l'inizio della fototerapia per l'ittero neonatale. Tali casi possono avvantaggiarsi della diagnosi intrauterina. Il liquido amniotico può essere rossastro a causa dell'alto contenuto di porfirina.

Le alterazioni cutanee sono simili a quelle della PCT, ma solitamente sono più gravi. La formazione di vesciche sulle zone cutanee esposte al sole spesso esita in cicatrizzazione, infezione e alterazione dei lineamenti del volto e della forma delle dita. Le alterazioni della pigmentazione e l'ipertricosi sono di comune riscontro. La cicatrizzazione corneale può essere grave. Le porfirine si depositano nei denti (determinandone una colorazione bruno-rossastra definita eritrodonzia) e nell'osso. La demineralizzazione dell'osso può essere notevole. Sono quasi sempre presenti anemia emolitica e splenomegalia; la splenomegalia può contribuire all'anemia e causare leucopenia e trombocitopenia (ipersplenismo). L'anemia stimola il midollo osseo a produrre una maggior quantità di cellule eritroidi cariche di porfirine, aumentando così la produzione di porfirine e perpetuando l'emolisi e la fotosensibilità. Farmaci, ormoni (diversi dall'eritropoietina endogena) e fattori nutrizionali (diversi dalle carenze vitaminiche che possono danneggiare il midollo osseo) hanno scarsa influenza sulla malattia. Non sono presenti manifestazioni neurologiche.

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Diagnosi

La diagnosi di CEP è suggerita dalla presenza di urine di colore variabile dal rosa al marrone scuro e/o dalla comparsa di una grave fotosensibilità durante l'infanzia (oppure, raramente, in età adulta). Essa può anche presentarsi in utero come idrope non immunitaria. Le porfirine sono aumentate nel midollo osseo, negli eritrociti, nel plasma, nelle urine e nelle feci con un pattern caratteristico, solitamente con livelli molto più alti rispetto a quelli osservati in altre porfirie. L'uroporpfirina I e la coproporfirina I sono le porfirine prevalenti nelle urine, nel plasma e negli eritrociti, mentre la coproporfirina I è prevalente nelle feci. Talvolta gli eritrociti contengono grandi quantità di protoporfirina, come in altre porfirie omozigoti. La dimostrazione di un deficit dell'attività dell'uroporfirinogeno cosintetasi conferma la diagnosi. L'ALA e il PBG non sono aumentati. La porfiria epato-eritropoietica è clinicamente simile, ma i pattern delle porfirine sono differenti. Le manifestazioni cutanee e i pattern porfirinici della protoporfiria eritropoietica sono diversi da quelli della CEP e di altre porfirie.

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Terapia e prevenzione

Il trattamento non è molto efficace. Di conseguenza, è di fondamentale importanza evitare la luce solare e indossare indumenti protettivi. (Diverse industrie sono specializzate nella produzione di stoffe e indumenti protettivi per le persone ipersensibili al sole.) Evitare ogni minimo trauma della cute e trattare prontamente le infezioni batteriche secondarie aiutano a prevenire la formazione di cicatrici e le lesioni sfiguranti. La splenectomia può migliorare l'anemia emolitica. Le trasfusioni di eritrociti per correggere l'anemia possono ridurre la produzione di porfirine. Il trapianto di midollo osseo e, in futuro, la terapia genetica, rappresentano altre possibilità. Gli eterozigoti possono essere individuati nelle famiglie colpite ed è possibile la diagnosi prenatale in utero. Quindi, esistono diverse possibilità per prevenire la trasmissione genetica.

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