Recentemente, c'è stato un interesse nell'uso di potenti enzimi pancreatici nel trattamento del dolore cronico, dal momento che gli enzimi somministrati in elevate quantità inibiscono il rilascio da parte della mucosa duodenale della colecistochinina-pancreozimina e riducono quindi la secrezione pancreatica degli enzimi. Il dosaggio raccomandato degli enzimi pancreatici orali è di 30000 U di lipasi ad ogni pasto (p. es., 6 compresse di pancreolipasi). L'uso degli estratti pancreatici sembra aver maggior successo nel migliorare il dolore pancreatico cronico nei casi di pancreatite idiopatica lieve piuttosto che in quelli di pancreatite alcolica. Poiché il duodeno richiede elevate dosi di enzimi, le preparazioni a rilascio prolungato non sono efficaci per eliminare il dolore. Per mettere a riposo il pancreas è stato provato anche l'octreotide, un'analogo a lunga azione della somatostatina. Tuttavia, la riduzione del dolore sembra minima.

Una pseudocisti pancreatica, che può causare un dolore cronico, può essere drenata in una struttura vicina a cui aderisce fermamente (p. es., lo stomaco) o in un'ansa digiunale defunzionalizzata (attraverso una cistodigiunostomia secondo Roux-en-Y). Se il dolore è refrattario e il dotto pancreatico principale è dilatato (diametro > 8 mm), una pancreaticodigiunostomia laterale (procedura di Puestow) elimina il dolore in circa il 70-80% dei pazienti. Se il dotto non è dilatato, può essere presa in considerazione una resezione, p. es., la pancreasectomia distale (nel caso di una malattia molto estesa a livello della coda del pancreas) o l'operazione di Whipple (se la malattia è molto estesa a livello della testa del pancreas). Questi approcci chirurgici possono risolvere il dolore nel 60-80% dei pazienti e devono essere riservati ai pazienti che non presentano una dilatazione del dotto pancreatico, che hanno interrotto l'assunzione di alcol e riescono a controllare il diabete che può, peraltro, peggiorare con la resezione pancreatica.

In generale, le resezioni pancreatiche più estese (p. es., la pancreasectomia distale subtotale del 95%) sono state abbandonate. Come alternativa alla chirurgia, la denervazione percutanea del plesso celiaco con alcol o con una combinazione di lidocaina e corticosteroidi, può permettere una riduzione temporanea del dolore.

La steatorrea può essere migliorata, ma raramente eliminata, con l'assunzione di 4-6 compresse di potenti estratti pancreatici (ciascuna compressa contiene _ 5000 U di lipasi) ai pasti. Sebbene gli estratti pancreatici a rilascio non prolungato possano essere potenziati dagli H_2-antagonisti per ridurre l'acidità intragastrica e quindi proteggere gli enzimi che vengono denaturati in un ambiente acido, le preparazioni a rilascio prolungato (da una a tre capsule con i pasti) sono di solito efficaci da sole. Una risposta clinica favorevole include un aumento di peso, la riduzione del numero di evacuazioni intestinali giornaliere, l'eliminazione delle gocce oleose nelle feci e un miglioramento dello stato generale. La risposta clinica può essere quantificata confrontando i risultati della misurazione dei grassi fecali prima e dopo la terapia enzimatica. Se la steatorrea è particolarmente grave e refrattaria a queste misure terapeutiche, possono essere somministrati dei trigliceridi a catena media come fonte di grassi (sono assorbiti senza gli enzimi pancreatici), riducendo così proporzionalmente i grassi assunti con l'alimentazione. A volte è necessaria una somministrazione aggiuntiva di vitamine liposolubili (A, D e K).

Gli ipoglicemizzanti orali raramente sono utili nel trattamento del diabete mellito causato dalla pancreatite cronica. L'insulina deve essere somministrata con cautela, poiché il coesistente deficit di secrezione di glucagone da parte delle cellule a fa sì che gli effetti ipoglicemizzanti dell'insulina non siano controbilanciati e si possa verificare quindi un'ipoglicemia prolungata. Nella pancreatite cronica, raramente si verifica una chetoacidosi diabetica. Nella maggior parte dei pazienti, una glicemia di 200-250 mg è accettabile e non richiede alcun trattamento; è meglio mantenere il paziente in una condizione leggermente iperglicemica piuttosto che rischiare l'ipoglicemia dovuta a una troppo zelante somministrazione di insulina.

I pazienti affetti da una pancreatite cronica hanno un aumentato rischio di cancro del pancreas. Un peggioramento dei sintomi, specialmente con la comparsa di una stenosi del dotto pancreatico, richiede un pronto esame per accertare la presenza di una neoplasia maligna. Questo può includere lo striscio del tessuto stenotico per l'esame citologico o la misurazione dei marker sierici (p. es., il CA 19-9 e l'antigene carcinoembrionario).