Il fegato è l'organo più grande e metabolicamente più complesso. È costituito anatomicamente da molte unità funzionali microscopiche, tradizionalmente denominate lobuli, delimitate dalle triadi portali e dalle vene centrali. Secondo Rappaport, tuttavia, la divisione funzionale del fegato è fisiologica: ciascuna triade portale è concepita come il centro, e non come la periferia, di un'unità funzionale microvascolare o acino. Ciascun acino è diviso in 3 zone sulla base della distanza dai vasi nutritivi; la tradizionale regione centrozonale del lobulo in realtà è la parte periferica (zona 3) di 2 o più acini.

A fini clinici, il fegato può essere considerato in termini di vascolarizzazione, di epatociti, di canali biliari, di cellule di rivestimento dei sinusoidi e di matrice extracellulare. La vascolarizzazione del fegato origina sia dalla vena porta che dall'arteria epatica; la prima fornisce circa il 75% del flusso ematico totale, che si aggira intorno ai 1500 ml/min. Le piccole diramazioni di ciascuno dei due sistemi, rispettivamente la venula portale terminale e l'arteriola epatica terminale, entrano in ogni acino a livello della triade portale (zona 1). Le due correnti ematiche confluiscono poi lungo i sinusoidi delimitati dalle lamine degli epatociti. Lo scambio delle sostanze nutritive avviene a livello dello spazio di Disse, che separa gli epatociti dalla porosa parete sinusoidale. Il flusso sinusoidale proveniente da acini adiacenti confluisce a livello delle venule epatiche terminali (vene centrali, zona 3). Questi piccoli vasi confluiscono tra loro e, alla fine, formano le vene sovraepatiche che drenano nella vena cava inferiore tutto il sangue efferente. Il fegato è provvisto anche di una ricca rete di vasi linfatici. La vascolarizzazione del fegato risulta compromessa nella cirrosi e in altre epatopatie croniche che si manifestano abitualmente con un'ipertensione portale (v. Cap. 38).

Gli epatociti (cellule parenchimali) formano la maggior parte della massa epatica. Queste cellule poligonali sono adiacenti ai sinusoidi ripieni di sangue e sono organizzate in lamine o placche che si irradiano da ciascuna triade portale verso le vene centrolobulari adiacenti. Gli epatociti sono responsabili del ruolo centrale che il fegato riveste nel metabolismo dell'intero organismo. Le importanti funzioni cui sono deputati includono la formazione e l'escrezione della bile, la regolazione dell'omeostasi dei carboidrati, la sintesi dei lipidi e la secrezione delle lipoproteine plasmatiche, il controllo del metabolismo del colesterolo, la sintesi dell'urea, dell'albumina sierica, dei fattori della coagulazione, di molti enzimi e di numerose altre proteine e, infine, il metabolismo e l'inattivazione di farmaci e di altre sostanze estranee all'organismo. Gli epatociti situati nelle differenti regioni dell'acino dimostrano un'eterogeneità metabolica nell'eseguire questi processi complessi (p. es., la gluconeogenesi è una funzione svolta principalmente dalle cellule della zona 1, mentre la glicolisi avviene principalmente nelle cellule della zona 3). Nella maggior parte delle epatopatie, si verificano delle disfunzioni epatocellulari di grado variabile, che determinano diverse alterazioni dei parametri clinici e di laboratorio.

Le vie biliari originano come sottili canalicoli delimitati da epatociti contigui. Queste strutture, rivestite da microvilli, confluiscono poi progressivamente nei duttuli, nei dotti biliari interlobulari e quindi nei dotti epatici maggiori. Oltre l'ilo del fegato, il dotto epatico principale confluisce con il dotto cistico a formare il dotto biliare comune o coledoco, che convoglia la bile nel duodeno. Un ostacolo al deflusso della bile, a qualsiasi livello lungo la via biliare, produce il quadro clinico e biochimico caratteristico della colestasi (v. Cap. 38).

Le cellule che rivestono i sinusoidi comprendono almeno 4 distinte popolazioni cellulari: le cellule endoteliali, le cellule del Kupffer, le cellule perisinusoidali di deposito dei grassi e le cellule foveolari. (1) Le cellule endoteliali differiscono dagli altri endoteli vascolari poiché sono prive della membrana basale e contengono numerosi pori (fenestrature) che permettono lo scambio delle sostanze nutritive e delle macromolecole con i vicini epatociti, attraverso lo spazio di Disse. Inoltre, le cellule endoteliali fagocitano varie molecole e particelle, sintetizzano proteine che influenzano la composizione della matrice extracellulare e svolgono un ruolo nel metabolismo delle lipoproteine. (2) Le cellule fusiformi del Kupffer rivestono i sinusoidi e formano una parte rilevante del sistema reticolo-endoteliale; derivano da precursori del midollo osseo e si comportano come macrofagi tissutali. Le funzioni più importanti comprendono la fagocitosi delle particelle estranee, la rimozione delle endotossine e di altre sostanze tossiche e la modulazione della risposta immunitaria. Il fegato, per la presenza delle cellule del Kupffer e per la ricca irrorazione sanguigna, è spesso interessato, secondariamente, da infezioni e da altre malattie sistemiche. (3) Le cellule perisinusoidali di deposito dei grassi (cellule di Ito) rappresentano la sede del deposito anche della vitamina A, sintetizzano diverse proteine della matrice e possono trasformarsi in fibroblasti in risposta a danni epatici. Rappresentano, probabilmente, il principale responsabile della fibrosi epatica. (4) Le rare cellule foveolari si ritiene siano linfociti tissutali con funzioni di cellule killer naturali. Il loro ruolo nelle patologie epatiche è sconosciuto.

La matrice extracellulare del fegato comprende la struttura reticolare, costituita da diverse forme molecolari di collagene, dalla laminina, dalla fibronectina e da altre glicoproteine extracellulari. Le funzioni e le interazioni della matrice non sono state completamente comprese.

Specifiche malattie tendono a interessare le diverse componenti con quadri prevedibili, spesso con conseguenze cliniche e biochimiche caratteristiche (p. es., l'epatite acuta virale si manifesta principalmente con un danno epatocellulare, la cirrosi biliare primitiva con un'alterazione della secrezione biliare e la cirrosi criptogenetica con una fibroneogenesi e la conseguente interferenza con il flusso vascolare). In alcune malattie (p. es., l'epatopatia alcolica grave), tutte le strutture epatiche possono essere interessate, causando degli sconvolgimenti funzionali multipli.

I sintomi di una malattia epatica riflettono in genere la necrosi epatocellulare o la compromissione della secrezione biliare. Questi danni sono, di solito, reversibili perché il fegato ha una notevole capacità rigenerativa in risposta a una lesione epatocellulare. I meccanismi della necrosi epatocellulare sono estremamente complessi; recentemente, l'attenzione si è focalizzata sull'apoptosi, una forma di morte cellulare programmata, regolata dal codice genetico della cellula e dalle vie di trasmissione della matrice. Anche le estese necrosi irregolari possono guarire completamente (p. es., nell'epatite virale acuta). L'incompleta rigenerazione e la fibrosi, comunque, possono essere il risultato di un danno confluente che unisce interi acini o di un danno meno pronunciato, ma cronico. La fibrosi, peraltro, non causa sintomi di per sé; le manifestazioni cliniche sono, in genere, dovute all'ipertensione portale che ne deriva.