4. MALATTIE DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI 38. ASPETTI CLINICI DELLE MALATTIE DEL FEGATOITTERO COLESTASI (Ittero ostruttivo) Una sindrome clinica e biochimica causata da un ostacolato deflusso della bile. Sommario: Il termine "colestasi" viene preferito a "ittero ostruttivo" in quanto non è necessario che sia presente un'ostruzione meccanica. Per la trattazione della colestasi nel lattante Difetti gastrointestinali nel Cap. 261.
Eziologia Il deflusso della bile può essere alterato a qualsiasi livello, dal canalicolo biliare all'ampolla di Vater. Dal punto di vista clinico, è fondamentale la distinzione tra cause intraepatiche e cause extraepatiche. Le cause intraepatiche più comuni sono l'epatite (v. Cap. 42), la tossicità indotta dai farmaci (v. Cap. 43) e l'epatopatia alcolica (v. Cap. 40). Le cause meno frequenti includono la cirrosi biliare primitiva (v. Cap. 41), la colestasi della gravidanza (v. Disordini epatici nel Cap. 251), il carcinoma metastatico e numerose malattie più rare. Le cause extraepatiche più comuni sono la litiasi del coledoco e il carcinoma del pancreas. Le cause meno frequenti includono la stenosi benigna del coledoco (solitamente in rapporto a un pregresso intervento chirurgico), il carcinoma delle vie biliari, la pancreatite o la pseudocisti pancreatica e la colangite sclerosante.
Fisiopatologia La colestasi è espressione di un difetto della secrezione biliare; i meccanismi sono complessi, perfino nell'ostruzione meccanica. Tra i fattori che contribuiscono alla colestasi si può osservare un'interferenza con gli enzimi idrossilanti microsomiali, che conduce alla formazione di acidi biliari scarsamente solubili; un'alterata attività della Na+, K+-ATPasi, necessaria per il corretto deflusso della bile lungo i canalicoli; un'alterata composizione e fluidità dei lipidi di membrana; un'interferenza con la funzione dei microfilamenti (ritenuti importanti per la funzione canalicolare); un aumento del riassorbimento tubulare dei costituenti della bile. Gli effetti fisiopatologici della colestasi sono dovuti al reflusso dei costituenti della bile (principalmente la bilirubina, i sali biliari e i lipidi) nella circolazione sistemica e alla loro mancata eliminazione, data l'impossibilità a raggiungere l'intestino. La ritenzione di bilirubina produce un ittero a iperbilirubinemia mista con emissione di pigmenti biliari coniugati nelle urine; le feci spesso sono acromiche perché una scarsa quantità di bilirubina raggiunge l'intestino. Il prurito è spesso imputato agli elevati livelli di sali biliari circolanti, ma la correlazione è scarsa e la sua patogenesi rimane oscura. Poiché i sali biliari sono necessari per l'assorbimento dei grassi e della vitamina K, un ostacolo all'escrezione dei sali biliari può causare steatorrea e ipoprotrombinemia. Se la colestasi è di vecchia data (p. es., nella cirrosi biliare primitiva) si possono verificare nel tempo un'osteoporosi o un'osteomalacia dovute al concomitante malassorbimento di Ca e di vitamina D. La ritenzione di colesterolo e di fosfolipidi causa un'iperlipemia, a cui possono contribuire anche un aumento della sintesi epatica e una diminuzione dell'esterificazione plasmatica del colesterolo; i valori dei trigliceridi non subiscono modificazioni. I lipidi circolano sotto forma di un'unica lipoproteina alterata, a bassa densità, chiamata lipoproteina X.
Sintomi e segni L'ittero, le urine ipercromiche, le feci chiare e il prurito generalizzato rappresentano le caratteristiche cliniche della colestasi. La forma cronica può essere responsabile di una pigmentazione cutanea bruno-verdastra, di escoriazioni da grattamento, di una diatesi emorragica, di dolori ossei e di depositi cutanei di lipidi (xantelasmi o xantomi). Queste caratteristiche sono indipendenti dalla causa della colestasi. Il dolore addominale, i sintomi sistemici (p. es., l'anoressia, il vomito, la febbre) o altri segni obiettivi addizionali sono invece le manifestazioni della causa di base, piuttosto che della colestasi e, quindi, rappresentano delle utili indicazioni eziologiche.
Diagnosi La colestasi intraepatica deve essere differenziata da quella extraepatica. Sono importanti una dettagliata anamnesi e un esame obiettivo completo, dal momento che la maggior parte degli errori diagnostici deriva da un'inadeguata valutazione clinica e da un eccessivo affidamento sui dati di laboratorio. Depongono per una diagnosi di colestasi intraepatica i sintomi dell'epatite, l'eccessiva assunzione di alcol o la recente assunzione di farmaci potenzialmente colestatici, nonché i segni di un'epatopatia cronica (p. es., gli spider-nevi, la splenomegalia, l'ascite). La natura extraepatica della colestasi viene per contro suggerita dal dolore biliare o pancreatico, dalla febbre con brivido o dalla presenza di una colecisti palpabile. Gli esami di laboratorio hanno una limitata utilità diagnostica. L'alterazione più tipica è data da un valore sierico, sproporzionatamente elevato, della fosfatasi alcalina dovuto più a un aumento della sintesi epatica che a un'ostacolata escrezione, ma che, comunque, non aiuta a identificare la malattia di base. Allo stesso modo, i valori della bilirubinemia riflettono la gravità, ma non la causa, della colestasi e la bilirubinemia frazionata non aiuta a distinguere una forma intraepatica da una extraepatica. I valori dell'aminotransferasi dipendono ampiamente dalla causa di base, ma solitamente sono solo leggermente aumentati. Un aumento marcato suggerisce un processo epatocellulare, ma si verifica occasionalmente anche nella colestasi extraepatica, specialmente nel caso di un'ostruzione acuta causata da un calcolo nel coledoco. Un'amilasemia elevata, solitamente indica un'ostruzione extraepatica. La riduzione del tempo di protrombina dopo la somministrazione di vitamina K indica un'ostruzione extraepatica, ma anche le malattie epatocellulari possono rispondere nello stesso modo. La presenza di anticorpi antimitocondriali suggerisce con forza una cirrosi biliare primitiva. Gli esami per immagini del tratto biliare sono fondamentali (v. Cap. 37). L'ecografia, la TC e la RMN mostrano la dilatazione dei dotti biliari, anche se l'assenza di questo segno non indica necessariamente una colestasi intraepatica, specialmente nelle situazioni acute. Questi esami possono evidenziare la causa dell'ostruzione; in genere, i calcoli biliari vengono visti meglio con l'ecografia e le lesioni pancreatiche con la TC. La maggior parte dei centri usa l'ecografia come primo esame in caso di colestasi, per il costo relativamente basso. La CPRE permette la visualizzazione diretta dell'albero biliare ed è particolarmente utile nel definire la causa dell'ostruzione extraepatica; anche la colangiografia transepatica percutanea (CTP) può essere usata a questo scopo. Entrambe le tecniche hanno delle potenzialità terapeutiche. Anche le immagini dirette dell'albero biliare ottenute alla RMN possono mostrare i calcoli e le altre lesioni del coledoco e questo esame sta diventando un'alternativa non invasiva alla CPRE. La biopsia epatica, di solito permette la diagnosi nei casi di colestasi intraepatica; tuttavia, si possono verificare degli errori, specialmente nel caso di esaminatori inesperti. La biopsia è un procedimento sicuro nella maggior parte dei casi di colestasi, ma è rischioso nel caso di un'ostruzione extraepatica grave o di lunga durata, che deve perciò essere esclusa con gli esami per immagini prima di eseguire la biopsia. La colestasi non rappresenta un'emergenza a meno che il paziente non sia affetto da una colangite suppurativa. La diagnosi deve essere basata sul giudizio clinico e su alcune tecniche speciali, quando disponibili. Se la diagnosi è incerta, deve essere eseguita un'ecografia (o una TC). Un'ostruzione meccanica può essere diagnosticata con sicurezza se l'esame mette in evidenza una dilatazione delle vie biliari, specialmente in un paziente con una colestasi progressiva; un ulteriore approfondimento con una colangiografia diretta (CTP, CPRE, RMN) può essere preso, poi, in considerazione. Se all'ecografia non si evidenzia una dilatazione biliare, è più probabile che ci sia un problema intraepatico e si deve pensare a eseguire una biopsia epatica. Quando gli esami speciali non sono disponibili, deve essere considerata l'opportunità di una laparotomia diagnostica, se il giudizio clinico indirizza verso un'ostruzione meccanica e se la colestasi peggiora progressivamente. Tuttavia, l'intervento chirurgico deve essere evitato nei pazienti con epatite colestatica, virale o alcolica.
Terapia Nella colestasi intraepatica, solitamente è sufficiente il trattamento della causa di base. Il prurito che si verifica nelle affezioni irreversibili (p. es., la cirrosi biliare primitiva) risponde in genere alla colestiramina, 4-16 g/die PO, suddivisi in 2 dosi, che si lega ai sali biliari nell'intestino. A meno che non sia presente un grave danno epatocellulare, l'ipoprotrombinemia solitamente migliora con la somministrazione di fitonadione (vitamina K1) a dosi di 5-10 mg/die SC per 2-3 gg. Nei casi di colestasi irreversibile di vecchia data, vengono spesso somministrati dei supplementi di Ca e di vitamina D, ma la loro reale utilità nel ritardare la malattia degenerativa delle ossa è deludente. I supplementi di vitamina A prevengono il deficit di questa vitamina liposolubile e la grave steatorrea può essere ridotta al minimo con la parziale sostituzione dei grassi alimentari con dei trigliceridi a catena media. L'ostruzione biliare extraepatica in genere richiede un trattamento operativo, chirurgico o endoscopico, con l'estrazione dei calcoli dal coledoco o con il posizionamento di protesi e di cateteri di drenaggio in caso di stenosi (spesso maligne) o di ostruzioni parziali. Per le ostruzioni maligne inoperabili, è possibile in genere eseguire un drenaggio biliare palliativo, inserendo una protesi per via transepatica o endoscopica (v. Prognosi e terapia sotto Colangite sclerosante primitiva nel Cap. 48). La papillotomia endoscopica con l'estrazione dei calcoli ha largamente sostituito l'intervento laparotomico nei pazienti affetti da una calcolosi del coledoco. La litotripsia biliare può essere necessaria per facilitare l'estrazione di grossi calcoli duttali selezionati.
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