4. MALATTIE DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI 39. FEGATO GRASSO(Steatosi epatica) Eccessivo accumulo di lipidi negli epatociti, che rappresenta la pił comune risposta del fegato a un insulto lesivo. Sommario: Il fegato occupa una posizione centrale nel metabolismo dei lipidi. Un piccolo gruppo di acidi grassi liberi (Free Fatty Acid, FFA) di rapido utilizzo, introdotti con gli alimenti o rilasciati nel sangue dai chilomicroni o dalle cellule adipose, fornisce quasi tutta l'energia richiesta da un animale a digiuno. Gli FFA sono captati dal fegato ed entrano a far parte del pool epatico, che è in parte sintetizzato dal fegato stesso. Alcuni FFA sono ossidati a CO2 nel fegato a scopo energetico, ma la maggior parte viene rapidamente incorporata in lipidi complessi (p. es., trigliceridi, fosfolipidi, glicolipidi, esteri del colesterolo). Alcuni di questi lipidi complessi entrano a far parte di un pool, a lenta utilizzazione, che comprende i lipidi strutturali delle cellule epatiche e dei loro depositi. La maggior parte dei trigliceridi entra in un pool attivo, dove si combina con delle apoproteine specifiche formando le lipoproteine che vengono secrete nel plasma (p. es., lipoproteine a bassissima densità [Very Low Density Lipoproteins, VLDL]). Il fegato è anche responsabile della degradazione dei lipidi (p. es., le lipoproteine a bassa densità, i chilomicroni residui). Una steatosi epatica si verifica quando l'accumulo dei lipidi supera il normale 5% del peso del fegato. Nel tipo macrovescicolare, grosse gocce di grasso rigonfiano le cellule epatiche, spostando il nucleo alla periferia della cellula, come negli adipociti. I trigliceridi sono i grassi che si accumulano più di frequente, perché hanno l'indice di turnover più alto tra tutti gli esteri degli acidi grassi epatici. La captazione epatica degli FFA dal tessuto adiposo e dalla dieta non ha limiti, mentre l'impiego degli FFA per l'ossidazione, l'esterificazione e la secrezione delle VLDL è limitato. Nel fegato grasso microvescicolare, si accumulano piccole gocce di grasso nelle cellule, che sembrano schiumose e con nuclei centrali. I trigliceridi si raccolgono in organelli subcellulari (p. es., reticolo endoplasmico), riflettendo un disturbo metabolico diffuso. Il danno mitocondriale limita l'ossidazione degli FFA, mentre la sintesi delle apoproteine necessarie per la secrezione delle VLDL è ridotta, causando un accumulo di trigliceridi. Nella fosfolipidosi, sono i fosfolipidi che si accumulano in occasione dell'uso di certi farmaci (p. es., l'amiodarone). Le cellule epatiche sono grandi e schiumose.
Eziologia La steatosi diffusa del fegato, spesso a distribuzione zonale, è associata a molte situazioni cliniche. Nei paesi sviluppati, l'alcolismo, l'obesità e il diabete sono le più comuni cause di steatosi macrovescicolare. Altre cause includono la malnutrizione (specialmente la dieta povera di proteine dei bambini affetti dal kwashiorkor), i disordini metabolici congeniti (del glicogeno, del galattoso, della tirosina o dell'omocisteina), i farmaci (p. es., i corticosteroidi) o le malattie sistemiche febbrili. Il fegato grasso microvescicolare si verifica nella steatosi epatica della gravidanza, nella sindrome di Reye, per la tossicità di alcuni farmaci (acido valproico, tetracicline, salicilato) o per dei difetti metabolici congeniti (degli enzimi del ciclo dell'urea o che coinvolgono l'ossidazione mitocondriale degli FFA). La steatosi focale è molto meno frequente e di più difficile riconoscimento. I noduli, formati dagli epatociti grassi, sono sottocapsulari. Di solito, sono un reperto accidentale all'ecografia o alla TC, presentandosi come delle lesioni multiple, occupanti spazio, del fegato. Possono formarsi nei pazienti apparentemente ad alto rischio per questa condizione (p. es., pazienti obesi o alcolisti).
Patogenesi I trigliceridi si accumulano nel fegato a causa di un aumentato input dovuto a una maggiore sintesi da parte dagli FFA o a una ridotta secrezione, sotto forma di VLDL, da parte degli epatociti. L'aumentata sintesi di trigliceridi può essere causata da un aumentato trasporto o disponibilità degli FFA (dalla dieta o mobilizzati dal tessuto adiposo), da un incremento della sintesi di acetilcoenzima-A o da una riduzione dell'ossidazione degli FFA nel fegato. La ridotta eliminazione dei trigliceridi implica un ridotto legame con le apolipoproteine, i fosfolipidi e il colesterolo e causa una ridotta secrezione di VLDL. I numerosi, possibili meccanismi coinvolti nella patogenesi della steatosi epatica possono operare isolatamente o insieme. Nell'obesità, sono aumentate la distribuzione dei grassi alimentari o la mobilizzazione dal tessuto adiposo. La ridotta ossidazione degli FFA può contribuire alla steatosi epatica indotta dal tetracloruro di carbonio, dal fosforo giallo, dall'ipossia e da alcune carenze vitaminiche (niacina, riboflavina e acido pantotenico). Un blocco nella produzione e nella secrezione delle lipoproteine è spesso la causa principale dell'accumulo dei trigliceridi nel fegato. L'alterata sintesi delle apolipoproteine è il fattore patogenetico più importante in numerosi tipi di steatosi epatica tossica o di quella indotta da un insufficiente apporto dietetico di proteine. L'inibizione tossica della sintesi proteica può portare alla steatosi epatica attraverso l'inibizione della sintesi o della traduzione del mRNA. Nella steatosi microvescicolare, piccole gocce di trigliceridi, FFA, colesterolo e fosfolipidi si raccolgono negli organelli subcellulari. Il difetto di base è sconosciuto, anche se i reperti anatomopatologici e clinici, prodotti da cause diverse, sono in qualche modo simili. La base biochimica può essere rappresentata da un'interferenza nella via ossidativa mitocondriale, che riduce l'ossidazione degli FFA e altera la sintesi delle apolipoproteine per l'assemblaggio delle VLDL. La steatosi epatica può risultare anche da un accumulo di altri lipidi neutri. Il grasso e il colesterolo (visti al microscopio a luce polarizzata come cristalli romboidali birifrangenti) sono presenti nella malattia di Wolman e nella malattia da accumulo degli esteri del colesterolo. La vacuolizzazione steatosica può essere moderata o importante. Nella malattia di Niemann-Pick, la sfingomielina fosfolipidica si accumula negli epatociti e nelle cellule del Kupffer. Le cellule appaiono schiumose.
Anatomia patologica Quando l'accumulo dei grassi è rilevante, il fegato tende a essere grossolanamente aumentato di volume, con superficie liscia e pallida. Microscopicamente, l'architettura generale può essere conservata. I trigliceridi si accumulano sotto forma di grosse gocce che si fondono e spingono il nucleo dell'epatocita in periferia. Nell'esempio tipico, la steatosi epatica alcolica, le cellule epatiche sono piene di vacuoli di grasso che spingono il nucleo alla periferia, apparendo come grosse cellule adipose (v. la trattazione del fegato grasso sotto Anatomia patologica, nel Cap. 40). Nella steatosi epatica microvescicolare, le piccole gocce di grasso si raccolgono nel reticolo endoplasmatico e nei lisosomi secondari che non si fondono. L'epatocita ha un citoplasma schiumoso e un nucleo centrale. In caso di alterazione della sintesi proteica da epatotossine o da malnutrizione proteica, i lipidi tendono ad accumularsi nella zona 1 (periportale). Il grasso microvescicolare tende a raccogliersi nella zona 3 (centrale).
Sintomi, segni e diagnosi La steatosi epatica macrovescicolare viene scoperta più frequentemente all'esame obiettivo, per il riscontro di un'epatomegalia non dolorabile, liscia e uniforme in un paziente diabetico, alcolista od obeso. Può causare fastidio e dolore al quadrante superiore destro dell'addome e ittero o può essere l'unica alterazione fisica riscontrata dopo una morte improvvisa, inaspettata e, presumibilmente, dovuta a cause metaboliche. C'è una scarsa correlazione tra la steatosi epatica e le alterazioni dei test biochimici di funzionalità epatica comunemente eseguiti. Si può verificare un lieve aumento a carico della fosfatasi alcalina o delle transaminasi. L'ecografia e specialmente la TC possono mostrare il grasso in eccesso. La diagnosi di certezza di steatosi epatica si fa solo con la biopsia epatica. Poiché questo accumulo di grasso nel fegato può costituire l'unica spia di un danno da epatotossine, della presenza di una malattia non diagnosticata o di una malattia metabolica, la diagnosi richiede un'ulteriore valutazione del paziente. Il fegato grasso non alcolico (steatosi epatica non alcolica) è un accumulo, diagnosticato sempre più frequentemente, di grassi nel fegato delle donne che tendono a essere obese o diabetiche. Si verifica anche dopo un intervento di bypass digiunale, con la malnutrizione e in associazione a certi farmaci (p. es., i glucocorticoidi, gli estrogeni sintetici, l'amiodarone, il tamossifene). Può essere presente un'epatomegalia. La diagnosi istologica si basa sulla modificazione grassa macrovescicolare e sull'infiammazione lobulare, a volte associata a fibrosi e ai corpi ialini di Mallory. La condizione è spesso identificata mediante una biopsia epatica eseguita per altre ragioni, di solito in pazienti asintomatici che presentano un aumento dell'aminotransferasi plasmatica di due o tre volte il valore normale. Per la diagnosi, deve essere evidente una scarsa assunzione di alcol. Il fegato grasso microvescicolare si manifesta con affaticamento, nausea e vomito presto seguiti dall'ittero, dall'ipoglicemia, dal coma e da una coagulazione intravascolare disseminata.
Prognosi e terapia La steatosi epatica macrovescicolare è potenzialmente reversibile e, in genere, non è pericolosa di per sé. È reversibile anche in caso di patologie potenzialmente fatali (p. es., nella steatosi epatica della gravidanza, il parto precoce può salvare la vita della paziente). La steatosi epatica alcolica può essere associata all'infiammazione e alla necrosi (epatite alcolica) e a un danno permanente sotto forma di cirrosi. Il fegato grasso microvescicolare si manifesta in maniera acuta, ma è reversibile se il paziente sopravvive. Non si dispone di alcuna terapia specifica, se non quella consistente nell'eliminazione delle cause o nel trattamento delle anomalie che sostengono la steatosi epatica. Neanche l'obesità e il diabete mellito sembrano condurre alla cirrosi in presenza di una steatosi epatica. Sebbene le epatotossine come l'alcol o il tetracloruro di carbonio (che provoca anche una necrosi) possano, alla fine, causare una cirrosi, non ci sono prove certe che la steatosi epatica di per sé conduca alla cirrosi. Si devono verificare anche altri eventi. Il fegato grasso non alcolico di solito ha una buona prognosi, senza un'evoluzione istologica o clinica. In alcuni casi, può mostrare un'accentuata fibrosi e un'evoluzione verso la cirrosi. Il trattamento include il calo ponderale per i pazienti obesi, anche se questo non si è dimostrato particolarmente vantaggioso. Casi aneddotici indicano un benefico effetto con una terapia a base di acido ursodeossicolico.
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