4. MALATTIE DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI 41. EPATOPATIA CRONICADEFICIT DI A1-ANTITRIPSINA Sommario: L'a1-antitripsina, una glicoproteina prodotta dal fegato, fornisce la maggior parte della capacità del siero di inibire gli enzimi proteolitici (p. es., la tripsina). L'a1-antitripsina è presente nella saliva, nel liquido duodenale, nelle secrezioni polmonari, nelle lacrime, nelle secrezioni nasali e nel LCR. Il gene per l'a1-antitripsina è sul cromosoma 14. Gli oltre 70 alleli possono determinare livelli normali, ridotti o nulli di questo inibitore delle proteasi (iP). L'iPZZ è la combinazione più grave, che determina dei livelli molto bassi. Questi pazienti hanno una marcata tendenza a sviluppare un enfisema panacinare in età adulta e possono sviluppare una grave epatopatia. La causa delle lesioni epatiche in caso di iPZZ è sconosciuta. L'epatopatia si verifica solo quando l'a1-antitripsina si accumula negli epatociti. Può essere dovuta alla ritenzione di un materiale simile all'a1-antitripsina, in realtà la proteina ZZ polimerizzata. Verosimilmente è dovuta all'azione non più inibita delle proteasi, specialmente dell'elastasi, che porta alla distruzione cellulare. Nel deficit di a1-antitripsina, l'azione non contrastata delle proteasi generalmente colpisce i polmoni. Più bassi sono i valori sierici dell'a1-antitripsina e più è probabile che si verifichi un enfisema (v. Broncopneumopatia cronica ostruttiva nel Cap. 68), specialmente in presenza di fattori ambientali come il fumo. I sintomi polmonari tendono a manifestarsi nei pazienti di età compresa tra i 30 e i 40 anni.
Sintomi e diagnosi Il deficit di a1-antitripsina si può presentare come un'epatopatia nei bambini, come un enfisema nei giovani o come una cirrosi nell'anziano. Molti pazienti presentano i segni della colestasi e dell'epatite già nei primi pochi mesi di vita. Alcuni muoiono, ma la maggior parte sopravvive, presentando una epatomegalia residua nella tarda fanciullezza che, poi, progredisce a cirrosi e alle sue sequele nella prima adolescenza. La maggior parte dei pazienti con iPZZ, alla fine, sviluppa o presenta l'evidenza di un'epatopatia. L'epatite neonatale è la presentazione più precoce del deficit di a1-antitripsina da iPZZ. Fino al 25% dei pazienti sviluppa una cirrosi con ipertensione portale e muore per le complicanze prima dei 12 anni di età, il 25% muore entro i 20 anni e il 25% ha una fibrosi con una minima disfunzione epatica e diventa adulto, mentre il 25% non mostra segni di una malattia progressiva. L'esito di questi pazienti con iPZZ, ma senza epatite neonatale, non è chiaro. Il deficit adulto di a1-antitripsina, anche se raro, porta a un enfisema polmonare cronico (nel 60%) e a una cirrosi (nel 12%). Queste due condizioni, di solito, non coesistono. La cirrosi sintomatica può progredire da una forma micronodulare a una macronodulare e, alla fine, complicarsi con lo sviluppo di un carcinoma epatocellulare. I pazienti affetti da un'epatopatia che si manifesta per la prima volta nell'età adulta, di solito, hanno un'anamnesi positiva per un ittero neonatale. Sono caratteristici un basso livello di globuline sieriche e, in particolare, un ridotto livello di a1-antitripsina (10% del valore normale). La diagnosi è confermata dal reperto di corpuscoli sferoidali eosinofili alla colorazione con ematossilina-eosina nel campione bioptico epatico. Questi corpuscoli sono anche PAS-positivi. I neonati con colestasi possono avere un danno epatocellulare senza un marcato infiltrato di cellule infiammatorie, una fibrosi portale con proliferazione duttale o un'ipoplasia duttale. La cirrosi è un reperto tardivo. La diagnosi prenatale di deficit di a1-antitripsina viene fatta identificando l'allele Z nelle cellule ottenute con l'amniocentesi o con la biopsia dei villi coriali. Questo reperto non è, comunque, predittivo dell'esito per quanto riguarda la comparsa dell'enfisema o della cirrosi.
Terapia La terapia standard deve essere rivolta alla malattia polmonare: l'educazione a non fumare, l'eliminazione di ogni componente reversibile di ostruzione delle vie aree, l'eliminazione e la prevenzione delle infezioni broncopolmonari e le misure igieniche generali. Non esiste una terapia medica che sia riuscita, in modo documentato, a stimolare la produzione di a1-antitripsina o a sostituirla. In caso di grave danno epatico, l'unico trattamento terapeutico efficace è il trapianto di fegato. In questo caso il fenotipo del ricevente diventa quello del donatore e il nuovo fegato produce una normale a1-antitripsina.
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