4. MALATTIE DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI

43. FARMACI E FEGATO

METABOLISMO DEI FARMACI

(v. anche Eliminazione nel Cap. 298)

Il fegato svolge un ruolo centrale nel metabolismo della maggior parte dei farmaci che richiedono di solito una biotrasformazione per la loro attivazione farmacologica o per l'escrezione. In genere, il metabolismo avviene in 2 fasi. Le reazioni della fase I convertono il farmaco originario in un metabolita mediante l'ossidazione, la riduzione o l'idrolisi. Le reazioni della fase II creano un prodotto secretorio polare accoppiando il farmaco o il metabolita a un substrato endogeno (p. es., glucuronide, solfato). L'ossidazione in fase I avviene principalmente attraverso il sistema delle mono-ossigenasi epatiche (funzioni miste di ossidazione), un complesso sistema enzimatico microsomiale che ruota intorno alla proteina dell'eme, il citocromo P-450. Questo sistema è controllato geneticamente ed è molto sensibile all'induzione (stimolazione) o all'inibizione da parte di numerosi fattori (p. es., farmaci, insetticidi, erbicidi, fumo, caffeina). Perciò, il metabolismo epatico dei farmaci negli individui sani è molto variabile.

Molti farmaci stimolano il loro stesso catabolismo attraverso l'induzione del P-450. Poiché l'effetto è di solito aspecifico, viene incrementata anche la trasformazione di altri farmaci con conseguenze potenzialmente importanti; p. es., un soggetto sottoposto contemporaneamente a terapia con anticoagulanti orali e con fenobarbitale può andare incontro a un'emorragia improvvisa se il secondo farmaco, che è un potente induttore enzimatico, viene sospeso. Anche l'etanolo si comporta come un farmaco induttore, con il ben noto risultato della tolleranza che gli alcolisti mostrano nei confronti dei sedativi e di altri farmaci. Per contro, alcuni farmaci (p. es., la cimetidina, il chetoconazolo) inibiscono l'attività del P-450 diminuendo così il metabolismo epatico di altri farmaci.

La biodisponibilità di un farmaco è controllata anche dalla capacità del fegato a rimuoverlo dalla circolazione. Ciò dipende sia dal flusso ematico epatico sia dall'efficienza degli epatociti a rimuovere il farmaco (tasso di estrazione). Se quest'ultimo è molto alto, la clearance del farmaco dipende principalmente dal flusso ematico del fegato (p. es., propranololo, lidocaina), mentre il flusso ha un'importanza relativamente modesta per i farmaci rimossi più lentamente (p. es., teofillina, warfarin, diazepam). Comunque, per la maggior parte dei farmaci la rimozione è intermedia, poiché risente delle variazioni sia del flusso epatico che della capacità di estrazione.

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