4. MALATTIE
DEL FEGATO E
DELLE VIE BILIARI
45. GRANULOMI EPATICI
Epatopatia infiltrativa multifattoriale con o senza infiammazione e fibrosi.
Sommario:
Introduzione
Eziologia
Fisiopatologia
Sintomi e segni
Diagnosi
Prognosi e terapia
Nonostante i granulomi epatici siano spesso definiti epatite granulomatosa, non rappresentano una vera epatite. Si osservano in circa il 3-10% delle biopsie epatiche. I granulomi possono essere dei reperti incidentali privi di significato, ma più spesso rispecchiano una malattia clinica rilevante, solitamente un'affezione sistemica piuttosto che un'epatopatia primaria.
Eziologia
Vi sono molte cause per i granulomi epatici. Le malattie infettive sono quelle più importanti: batteriche (p. es., la TBC e altre infezioni microbatteriche, la brucellosi, la tularemia, l'actinomicosi, la febbre da graffio di gatto); fungine (p. es., l'istoplasmosi, la criptococcosi, la blastomicosi); parassitarie (p. es., la schistosomiasi, che è la causa più importante dei granulomi a livello mondiale; la toxoplasmosi; la larva migrans viscerale); virali, che sono le meno frequenti (p. es., la mononucleosi infettiva, il citomegalovirus); da rickettsie (p. es., la febbre Q) e molte altre (p. es., la sifilide).
La sarcoidosi rappresenta la più importante causa non infettiva; l'interessamento epatico si verifica in circa i 2/3 dei pazienti con sarcoidosi e occasionalmente è la manifestazione clinica dominante. Diversi farmaci ne possono essere responsabili (p. es., la chinidina, i sulfamidici, l'allopurinolo, il fenilbutazone). I granulomi epatici si possono osservare anche nella polimialgia reumatica e in altre collagenopatie vascolari; nel morbo di Hodgkin, talvolta senza alcuna altra evidenza morfologica del linfoma e in molte altre condizioni sistemiche.
I granulomi sono meno comuni nelle epatopatie primarie. Di queste, la cirrosi biliare primitiva rappresenta la sola causa importante; i granulomi periportali sono tipici in questa malattia, specialmente negli stadi iniziali, e sono in genere accompagnati da altri caratteristici aspetti istologici. Occasionalmente, si osservano dei piccoli granulomi in altre epatopatie, più frequentemente associati a gocce di grasso (lipogranulomi), ma non hanno alcun significato clinico.
In molti casi non si riesce a stabilire l'eziologia. Alcuni pazienti presentano febbre ricorrente, mialgie, affaticamento e altri sintomi sistemici che spesso recidivano in maniera intermittente per anni. È ancora dibattuto se questa epatite granulomatosa idiopatica costituisca una sindrome specifica o una variante della sarcoidosi.
Fisiopatologia
La formazione del granuloma non è completamente compresa. Le lesioni vengono considerate come un tentativo di protezione dell'ospite verso agenti irritanti endogeni o esogeni scarsamente solubili. I meccanismi immunologici convertono le cellule del sistema fagocitario mononucleare in una tipica raccolta di cellule epitelioidi che costituiscono un granuloma; si ritiene che le cellule giganti multinucleate derivino dalla fusione dei macrofagi.
Nel fegato, i granulomi spesso stimolano una reazione epatocellulare minima, talvolta, assente, e sono semplicemente un indizio morfologico del processo sistemico che ne è alla base; l'epatopatia non è clinicamente apparente e la funzionalità epatica è ben conservata. Comunque, quando i granulomi sono parte di una reazione infiammatoria più ampia che interessa il fegato (p. es., una reazione ai farmaci, la mononucleosi infettiva), solitamente sono presenti le evidenze cliniche e biochimiche della disfunzione epatocellulare. Talvolta, si osserva una risposta infiammatoria aggressiva intorno ai granulomi che porta a una progressiva fibrosi epatica e all'ipertensione portale. Questo è tipico della schistosomiasi e talvolta si verifica nelle estese infiltrazioni sarcoidosiche.
Sintomi e segni
Le caratteristiche cliniche rispecchiano l'eziologia che ne è alla base. I granulomi di per sé sono generalmente asintomatici; anche nel caso di un'estesa infiltrazione causano, in genere, soltanto una modesta epatomegalia e un ittero lieve, quando presente. Le usuali manifestazioni iniziali dell'eziologia infettiva sono la febbre, il malessere e gli altri sintomi sistemici; una FUO prolungata è particolarmente comune nella TBC e nelle infezioni fungine. L'anamnesi è fondamentale per stabilire l'eziologia farmacologica. Varie caratteristiche sistemiche possono indicare una sarcoidosi, una collagenopatia vascolare, un linfoma e le altre cause. Di solito mancano i segni di un'epatopatia primaria e l'epatosplenomegalia è solitamente modesta o assente, tranne che nella schistosomiasi.
Diagnosi
Nella maggior parte dei casi, gli esami della funzionalità epatica sono solo leggermente alterati, di solito con un aumento sproporzionato della fosfatasi alcalina. La bilirubinemia è generalmente normale, o solo leggermente aumentata, a meno che non coesista un danno epatocellulare. I valori degli enzimi possono simulare un'epatite virale se si verifica un'estesa necrosi epatocellulare (p. es., nella mononucleosi infettiva o nelle reazioni da farmaci). Una reazione preminentemente colestatica, specialmente se di lunga durata, indica una cirrosi biliare primitiva. Altre anomalie di laboratorio dipendono dalla causa specifica.
La biopsia epatica è essenziale per la diagnosi e deve essere presa in considerazione ogni volta che si sospetta un'affezione granulomatosa sistemica, anche in assenza di un interessamento epatico evidente. La biopsia dimostra i granulomi e può fornire la prova istologica dell'eziologia specifica (p. es., le uova di schistosoma, il caseum della TBC, gli organismi fungini, la cirrosi biliare primitiva). Comunque, l'aspetto morfologico spesso non è specifico e la diagnosi deve essere ricercata con studi appropriati (p. es., esami colturali, test cutanei, studi rx e di laboratorio e altri esami tissutali). È importante accertare l'eziologia infettiva, specialmente nei pazienti con una FUO, anche se spesso è molto difficile. Una parte del campione bioptico a fresco va sottoposto a esame colturale; talvolta la causa viene dimostrata con le colorazioni speciali per i bacilli acido-resistenti, i funghi e gli altri microrganismi, anche se i risultati negativi non escludono l'eziologia infettiva.
Prognosi e terapia
I granulomi epatici, a eziologia infettiva o da farmaci, regrediscono completamente dopo un'appropriata terapia. I granulomi della sarcoidosi possono scomparire spontaneamente o persistere per anni, solitamente senza un'importante epatopatia clinica, ma occasionalmente si possono sviluppare una fibrosi progressiva e l'ipertensione portale (cirrosi sarcoidale). Nella schistosomiasi, una progressiva cicatrizzazione portale è la regola (cirrosi parassitaria); la funzione epatica solitamente viene conservata, ma l'ipertensione portale ingravescente conduce a una marcata splenomegalia e al rischio di emorragie da varici esofagee.
Il trattamento dipende dalla causa di base. In mancanza di una diagnosi eziologica, generalmente è meglio osservare il paziente piuttosto che trattarlo alla cieca con antibiotici o con altre terapie. La terapia antitubercolare può essere giustificata in un paziente con una febbre prolungata, con un quadro clinico compatibile con tale malattia e con un decorso sistemico sfavorevole. I pazienti con una sarcoidosi epatica progressiva possono trarre beneficio dalla terapia con corticosteroidi, sebbene non sia chiaro se questi farmaci possano prevenire la fibrosi epatica; i corticosteroidi non sono indicati nella maggior parte dei pazienti con sarcoidosi e devono essere somministrati soltanto se possono essere escluse con certezza la TBC e le altre malattie infettive. I corticosteroidi solitamente fanno regredire la febbre ricorrente nei pazienti con la sindrome dell'epatite granulomatosa idiopatica.
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