5. MALATTIE MUSCOLOSCHELETRICHE DEL TESSUTO CONNETTIVO 50. MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Malattia infiammatoria cronica del tessuto connettivo a eziologia sconosciuta che coinvolge articolazioni, reni, sierose e pareti dei vasi sanguigni e che colpisce soprattutto donne giovani, ma anche bambini. Sommario: (Lupus eritematoso disseminato)
Dei casi di LES il 90% si verifica nelle donne. Una migliore conoscenza delle forme lievi di LES ha provocato un aumento mondiale delle segnalazioni di casi. In alcuni paesi la prevalenza di LES compete con quella dell'AR. Gli anticorpi antinucleari (ANA), spesso comprendenti gli anti-DNA, sono presenti nel siero della maggior parte dei pazienti. La patogenesi delle reazioni autoimmuni è trattata nel Cap. 148.
Anatomia patologica, sintomi e segni I reperti clinici variano enormemente. Il LES può iniziare improvvisamente con febbre che simula un'infezione acuta o può svilupparsi insidiosamente in mesi-anni soltanto con episodi di febbre e malessere. Cefalee vascolari, epilessia e psicosi possono essere le manifestazioni iniziali. Possono comparire manifestazioni a carico di qualsiasi organo. I sintomi articolari, che variano da artralgie intermittenti a poliartrite acuta, si verificano in circa il 90% dei pazienti e possono persistere per anni prima che appaiano altre manifestazioni. Nelle forme di lunga durata si possono verificare, a livello delle articolazioni metacarpofalangee, erosioni all'inserzione delle capsule con marcate deformazioni articolari secondarie, senza segni radiologici di evidenti erosioni marginali (artrite di Jaccoud). Comunque, la maggior parte delle poliartriti del lupus non è distruttiva né deformante. Le lesioni cutanee includono il caratteristico eritema malare a farfalla, lesioni discoidi (v. Lupus Eritematoso Discoide, oltre) e le eruzioni eritematose, dure e maculopapulari del viso, delle zone esposte del collo, del petto e del gomito. Le lesioni bollose e le ulcerazioni cutanee sono rare, anche se abbastanza frequenti sono le ulcere ricorrenti a carico delle mucose (particolarmente nella zona centrale del palato duro, vicino alla giunzione con il palato molle, della mucosa buccale e gengivale e del setto nasale anteriore). Un'alopecia generalizzata o focale è comune nelle fasi attive del LES. Possono anche essere presenti un eritema a chiazze sui lati del palmo della mano, che si estende alle dita, un eritema periungueale con edema e lesioni maculari rosso violacee sulle superfici volari delle dita. Può svilupparsi una porpora secondaria a una trombocitopenia o a un'angioite necrotizzante dei piccoli vasi. Si ha fotosensibilità nel 40% dei pazienti. Pleuriti ricorrenti, con o senza versamenti, sono comuni. La polmonite da lupus è un'evenienza rara, mentre risultano comuni anomalie modeste della funzione respiratoria. Emorragie polmonari fatali possono raramente verificarsi. Spesso è presente una pericardite. Complicanze più serie sono la vasculite delle arterie coronariche o la miocardite fibrosante. L'endocardite di Libman-Sacks è descritta nella sezione dedicata alle Endocarditi non infettive nel Cap. 208. È comune un'adenopatia generalizzata, particolarmente nei bambini, negli adulti giovani e nei neri. La splenomegalia si verifica nel 10% dei pazienti. Istologicamente, la milza può presentare fibrosi periarteriolare (lesioni "a buccia di cipolla"). L'interessamento del SNC può essere responsabile di cefalea, modificazioni del carattere, ictus, epilessia, psicosi e della sindrome organica cerebrale. La trombosi o l'embolia cerebrale o polmonare, benché rara, viene messa in relazione con la presenza di anticorpi anticardiolipina (v. Esami di laboratorio, oltre). L'interessamento renale può avere un decorso benigno e asintomatico o, inesorabilmente, progressivo e fatale. La manifestazione più frequente è la proteinuria. L'istopatologia delle lesioni renali varia da una glomerulite focale e di solito benigna a una glomerulonefrite membrano-proliferativa diffusa. Poiché sono in aumento i casi di lupus lieve, la percentuale di pazienti con patologia renale clinicamente significativa è in diminuzione. Una sindrome lupica acuta emofagocitica è una rara forma di presentazione del LES, con febbre e pancitopenia fulminante, descritta negli Asiatici (particolarmente della razza cinese) che hanno un'alta incidenza di LES. A livello del midollo osseo si evidenzia una proliferazione di istiociti reattivi, con fagocitosi delle cellule emopoietiche (un esempio di sindrome emofagocitica reattiva). Non vi è nessuna evidenza di una sottostante infezione. I pazienti rispondono prontamente ai corticosteroidi.
Esami di laboratorio Il test di fluorescenza per la ricerca degli anticorpi antinucleari (ANA), è utile per la diagnosi di LES; un test per ANA positivo (abitualmente ad alto titolo) si riscontra in più del 98% dei pazienti affetti da LES e deve far prescrivere test più specifici per la ricerca degli anticorpi anti-DNA a doppia elica (con il metodo ELISA oppure col metodo del vetrino alla critidia, leggermente meno sensibile ma più specifico). La presenza di anticorpi anti-DNA a doppia elica ad alto titolo è altamente specifica per il LES. Altri ANA e anticorpi anticitoplasmatici (p. es., anti-Ro [SSA], anti-La [SSB], anti-Sm, anti-RNP, anti-Jo-1), sono di valore diagnostico nel LES o in altre malattie del tessuto connettivo (come descritto più avanti). Poiché l'antigene Ro è soprattutto citoplasmatico, gli anticorpi anti-Ro possono essere trovati occasionalmente nei pazienti con LES ANA-negativo che si presentano con lupus cutaneo cronico. Gli anticorpi anti-Ro causano il lupus neonatale e il blocco cardiaco congenito. Gli anticorpi anti-Sm sono altamente specifici del LES ma, così come gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, non sono sensibili. Test sierologici per la sifilide falsi-positivi sono presenti nel 5-10% dei pazienti con LES. Essi possono essere associati con test positivi per il lupus anticoagulante o con un aumento del tempo di tromboplastina parziale. Valori anormali in uno o più test, indicano la presenza di anticorpi antifosfolipidi (p. es., anticorpi anticardiolipina), che sono associati a trombosi arteriosa o venosa, aborti spontanei, perdita fetale nel terzo trimestre di gravidanza e trombocitopenia. Gli anticorpi anticardiolipina possono essere direttamente misurati con "test di immunoassorbimento mediante enzimi legati ad anticorpi". I livelli del complemento sierico sono spesso ridotti nella fase attiva della malattia e tendono di solito a essere ancora più bassi nei pazienti con nefrite in fase attiva. Durante la fase attiva della malattia, la VES risulta quasi sempre elevata. I livelli di proteina C-reattiva possono essere molto bassi nel LES, anche con una VES > 100 mm/h. La leucopenia è la regola, in particolare la linfopenia nelle forme attive di LES. Può verificarsi un'anemia emolitica. La trombocitopenia autoimmune può essere grave e fatale. Il manifestarsi del LES è talora indistinguibile dalla porpora trombocitopenica idiopatica. Il danno renale può diventare evidente in qualsiasi momento, anche in assenza di altre manifestazioni del LES. Un alto o crescente livello di anticorpi anti-DNA può essere predittivo di aumentato rischio di nefrite lupica. La biopsia renale non è in genere necessaria per la diagnosi, ma può essere utile per una valutazione dello stato della patologia renale (cioè, uno stato di infiammazione acuta oppure una cicatrizzazione postinfiammatoria) e per guidare la terapia medica. L'analisi delle urine può essere ripetutamente normale, indipendentemente dal precoce interessamento renale confermato dalla biopsia; così, dovrebbe essere effettuato a intervalli regolari durante il monitoraggio di pazienti in apparente remissione. La presenza di GR e di cilindri granulosi è indice di una nefrite in fase più attiva.
Diagnosi Il LES è evidente quando in un paziente (particolarmente una giovane donna) si manifesta una malattia febbrile con rash cutaneo eritematoso, poliartrite, segni di malattia renale, dolore pleurico intermittente, leucopenia e iperglobulinemia con Ac anti-DNA a doppia elica. Il LES negli stadi precoci può essere difficile da differenziare da altre malattie del tessuto connettivo, e può essere scambiato per AR se predominano i sintomi artritici. La malattia mista del tessuto connettivo ha le caratteristiche cliniche del LES e al tempo stesso caratteristiche comuni alla sclerosi sistemica, alle poliartriti simil-reumatoidi e alla polimiosite o alla dermatomiosite (v. oltre). Prima di stabilire la diagnosi, possono essere necessarie una meticolosa valutazione e l'osservazione a lungo termine. I pazienti con lesioni discoidi vanno studiati per determinare se hanno un lupus eritematoso discoide o sistemico. Alcuni farmaci (p. es., la procainamide, l'idralazina e i b-bloccanti) possono essere causa di ANA test positivo o, occasionalmente, di una sindrome simil-lupus associata con anticorpi antiistoni. Queste manifestazioni abitualmente scompaiono con l'immediata sospensione del farmaco. L'American College of Rheumatology ha proposto i criteri per la classificazione (non per la diagnosi) di LES (v. 50-3).
Prognosi Quanto più grave è la malattia, tanto più elevato è il rischio di complicanze iatrogene indotte da farmaci, che aumentano ulteriormente la morbosità e la mortalità. Ne sono esempi le infezioni da immunosoppressione e la coronaropatia da uso cronico di corticosteroidi. Il decorso del LES è generalmente cronico e recidivante, spesso intervallato da lunghi (anni) periodi di remissione. Nel corso degli ultimi 20 anni, la prognosi è nettamente migliorata. Prendendo i dovuti provvedimenti per controllare la fase acuta iniziale, la prognosi è solitamente buona. Le riacutizzazioni sono rare dopo la menopausa, sebbene si possano verificare casi di LES a esordio tardivo che può essere difficile da diagnosticare. La sopravvivenza a 10 anni nei paesi più sviluppati è maggiore del 95%. Questo significativo miglioramento della prognosi sottolinea che, nel LES, porre la diagnosi precocemente è di fondamentale importanza. Talora, comunque, l'esordio può essere acuto e molto grave (p. es., con trombosi cerebrale o perdita fetale nelle fasi tardive della gravidanza).
Terapia Il trattamento del LES idiopatico è in rapporto alle manifestazioni e alla gravità della malattia. Per semplificare la terapia il LES dovrebbe essere classificato come lieve (febbre, artrite, pleurite, pericardite, cefalea o rash) o grave (malattia potenzialmente mortale, p. es., anemia emolitica, porpora trombocitopenica, massivo interessamento della pleura e del pericardio, significativo danno renale, vasculite acuta degli arti o del tratto GI e coinvolgimento vistoso del SNC). Il decorso è imprevedibile. La malattia lieve o remittente può non richiedere alcun trattamento o soltanto una terapia blanda. Le artralgie vengono generalmente controllate con FANS. L'aspirina è utile, specialmente in pazienti con una tendenza trombogena associata alla presenza di Ac anticardiolipina, sebbene ad alte dosi possa causare tossicità epatica nei pazienti con LES. Gli antimalarici sono utili, particolarmente se le manifestazioni cutanee e articolari sono prominenti. Ci sono vari protocolli, ma si preferisce usare l'idrossiclorochina a dosi di 200 mg PO una o due volte al giorno. In alternativa può essere usata la clorochina a dosi di 250 mg/die PO o la chinacrina (mepacrina) a dosi di 50-100 mg/die PO. A volte questi farmaci sono usati in associazione. Si consiglia abitualmente un esame oculistico a intervalli di 6 mesi, anche se questa pratica può costituire una precauzione eccessiva, poiché queste dosi sono modeste e dati recenti indicano che l'idrossiclorochina ha una tossicità retinica molto bassa. Il DHEA a dosi di 50/200 mg/die può ridurre il bisogno di altri farmaci, specialmente corticosteroidi. Dosi maggiori sono meno tollerate per gli effetti androgenici e non sono probabilmente più efficaci delle dosi più basse. La forma grave della malattia richiede un'immediata terapia corticosteroidea. Si raccomanda l'associazione del prednisone con farmaci immunosoppressivi per le forme acute gravi di lupus del SNC o per le forme di nefrite lupica attiva reversibile. La posologia iniziale del prednisone orale per le specifiche manifestazioni è la seguente: anemia emolitica, 60 mg/die; porpora trombocitopenica 40-60 mg/die (le piastrine possono non aumentare prima di 4-6 sett.); grave polisierosite, 20-60 mg/die (la risposta si ha in alcuni gg); danno renale 40-60 mg/die in associazione con farmaci immunosoppressori. Generalmente non si nota miglioramento per 4-12 sett., talvolta finché non si riduce la dose dei corticosteroidi. Si impiegano molto come farmaci immunosoppressivi per il lupus renale l'azatioprina o la ciclofosfamide, fino alla dose di 2,5 mg/kg/die. C'è una forte tendenza all'uso intermittente o ciclico dei farmaci immunosoppressivi, come la ciclofosfamide a dosi di circa 500 mg EV (insieme con mesna e carichi di liquidi per proteggere la vescica), ripetuta mensilmente per 6-12 mesi basandosi sulla risposta renale e sulla tolleranza ematologica (v. Tab. 50-4). Vasculite acuta e grave danno del SNC sono trattati con gli stessi dosaggi di quelli usati per il danno renale. La trombosi o l'embolia cerebrale, polmonare o dei vasi placentari può richiedere trattamenti a breve termine con eparina e trattamenti più lunghi con warfarin. Nel lupus con coinvolgimento del SNC o nelle altre forme critiche, spesso la prima forma di trattamento consiste nel somministrare 1000 mg di metilprednisolone EV in infusione lenta (1 h) per 3 gg successivi, insieme alla ciclofosfamide EV, come sopra. Terapia immunosoppressiva: sia le forme lievi che quelle gravi della malattia, dovrebbero essere trattate con la dose minima di corticosteroidi e di altri farmaci in grado di sopprimere l'infiammazione tissutale (p. es., antimalarici, immunosoppressori a basse dosi). Il dosaggio dei cortisonici è abitualmente determinato riducendo la dose del 10% a intervalli (dipendenti dalla velocità del miglioramento clinico ottenuto). Per esempio, se la febbre e l'artrite sono le manifestazioni attive iniziali, la dose verrà diminuita a intervalli settimanali; se si tratta di trombocitopenia e di malattia renale (entrambe rispondono più lentamente all'inizio della terapia), la riduzione della dose si effettuerà q 2-4 sett. L'effetto rebound (riacutizzazioni temporanee) e le recidive tendono a verificarsi con le stesse modalità dell'esacerbazione più recente. La risposta terapeutica viene misurata sulla base del miglioramento dei sintomi e dei segni clinici e sulle modificazioni dei test di laboratorio. Con la terapia può verificarsi un ritorno alla norma dei bassi livelli del complemento sierico e/o del titolo degli Ac anti-DNA a doppia elica. Come guida alla terapia risultano più importanti le manifestazioni cliniche, piuttosto che le caratteristiche sierologiche. Una volta scesi al di sotto di 15 mg/die di prednisone, può essere possibile arrivare gradualmente a una somministrazione a giorni alterni. La maggior parte dei pazienti con LES può, alla fine, sospendere il prednisone. Il bisogno di corticosteroidi ad alte dosi e a lungo termine spesso conduce a considerare farmaci alternativi di tipo immunosoppressivo per via orale per evitare l'impiego di steroidi. Terapia medica generale: le infezioni intercorrenti, che spesso complicano la malattia e che vengono scambiate per sue manifestazioni, devono essere trattate energicamente. Le normali precauzioni, impiegate per combattere l'insufficienza cardiaca e renale, devono essere prese in aggiunta all'uso dei farmaci immunosoppressori. Gli ACE inibitori possono essere utili sia per lo scompenso cardiaco congestizio che per la proteinuria. Una stretta supervisione medica è necessaria durante gli interventi chirurgici e la gravidanza, ma se le funzioni renale e cardiaca sono adeguate, la gravidanza non costituisce una controindicazione per i pazienti affetti da LES relativamente inattivo. Tuttavia, si verificano frequentemente aborti spontanei ed esacerbazioni della malattia nel post-partum. Quest'ultima evenienza è in genere facilmente controllabile con una maggiore sorveglianza medica nel puerperio. Rash cutanei da ipersensibilità si verificano comunemente con i sulfamidici, l'associazione trimetoprim/sulfametossazolo e la penicillina. Esacerbazioni e trombosi vascolari possono verificarsi, sebbene raramente, con l'uso di contraccettivi orali. La terapia anticoagulante a lungo termine è vitale nei pazienti con Ac antifosfolipidi e trombosi ricorrenti (v. Cap. 131). Pazienti con Ac antifosfolipidi possono andare incontro ad aborti spontanei nelle fasi precoci o tardive della gravidanza, dovuti alla trombosi dei vasi placentari e alla conseguente ischemia. È stato descritto il successo della terapia steroidea (fino a 30 mg/die di prednisone) o anticoagulante con basse dosi di aspirina o eparina. Recenti dati suggeriscono che l'eparina somministrata quotidianamente per via sottocutanea con o senza aspirinetta nel secondo e terzo trimestre è la misura profilattica di maggior successo. Il riconoscimento delle gravidanze ad alto rischio deve indurre un accurato controllo in fase perinatale, che spesso conduce all'esecuzione di tagli cesarei elettivi. Probabilmente, i maggiori cambiamenti nel trattamento del LES, verificatisi negli ultimi 20 anni, risiedono nell'essersi resi conto che, per la maggior parte dei pazienti, la malattia può essere tenuta sotto controllo senza fare ricorso a dosi elevate e prolungate di corticosteroidi con le loro complicanze a lungo termine.
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