5. MALATTIE MUSCOLOSCHELETRICHE DEL TESSUTO CONNETTIVO 50. MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVOPOLIARTERITE NODOSA Malattia caratterizzata da un'arterite necrotizzante segmentaria delle arterie muscolari di medio calibro, con ischemia secondaria del tessuto irrorato dai vasi colpiti. Sommario:
Eziologia e anatomia patologica Sintomi e segni Esami di laboratorio Diagnosi Prognosi Terapia (Poliarterite; periarterite nodosa)
Eziologia e anatomia patologica L'eziologia è sconosciuta, ma meccanismi immunologici sembrano essere coinvolti. Si manifesta intorno ai 40-50 anni, ma può colpire qualsiasi età. La malattia è 3 volte più frequente negli uomini che nelle donne. La varietà degli aspetti clinici e patologici della malattia depone per una patogenesi multifattoriale. Lesioni delle arterie, simili a quelle della poliarterite nodosa spontanea, si verificano in volontari iperimmunizzati, in animali affetti da malattia da siero sperimentale e in pazienti che sviluppano reazioni da ipersensibilità. Farmaci (p. es., sulfamidici, penicillina, ioduro, tiouracile, bismuto, tiazidi, guanetidina, metamfetamina), vaccini, infezioni batteriche (p. es., da streptococchi o stafilococchi) e infezioni virali (p. es., epatite da siero, influenza, HIV), sono stati indicati come possibili cause della malattia. Abitualmente, però, non può essere chiamato in causa alcun Ag predisponente. L'infiammazione segmentale necrotizzante della media e dell'avventizia caratterizza la lesione. Il processo patologico si verifica più frequentemente nei punti di biforcazione vasale, iniziando dalla media ed estendendosi all'intima e all'avventizia delle arterie di medio calibro, causando spesso la rottura della lamina elastica interna. Le lesioni possono verificarsi in tutti gli stadi di sviluppo e di guarigione. Le lesioni precoci contengono PMN e, talvolta, anche eosinofili; le lesioni più tardive contengono linfociti e plasmacellule. Nelle lesioni sono presenti depositi di immunoglobuline, di componenti del complemento e di fibrinogeno, ma il loro significato non è ancora chiarito. La proliferazione dell'intima, con trombosi e occlusione secondaria, causa infarti di organi e tessuti. L'indebolimento della parete muscolare del vaso può causare piccoli aneurismi e dissezione dell'arteria. La guarigione può esitare in fibrosi nodulare dell'avventizia. L'interessamento renale, epatico, cardiaco e GI è molto frequente. Le lesioni renali sono di due tipi ben distinti: dei grandi vasi (in cui la lesione è rappresentata dall'infarto tubulare e l'insufficienza renale è rara) e microvascolare, che coinvolge anche le arteriole glomerulari afferenti (in cui la lesione è diffusa e l'insufficienza renale è frequente e si manifesta nelle prime fasi del decorso della malattia). Dei pazienti colpiti da infarto epatico massivo, il 50% è affetto da poliarterite nodosa, sebbene questa complicanza sia rara. Un lieve ingrandimento epatico e un'aumentata concentrazione sierica degli enzimi epatici generalmente sono indice di aree focali di vasculite a carico della capsula epatica. Numerose sindromi associate alla poliarterite nodosa sono state distinte dalla poliarterite nodosa tipica, sulla base di differenze patogeniche o cliniche: l'angioite da ipersensibilità; la sindrome di Chürg-Strauss (la vasculite determina coinvolgimento del polmone, eosinofilia, granulomi necrotizzanti e asma grave); la sindrome di Cogan (in cui la malattia inizia come cheratite interstiziale e infarto dell'orecchio interno); la poliarterite nodosa mesenterica pura (riconosciuta nei tossicomani che usano amfetamina EV); la sindrome di Kawasaki (sindrome dei linfonodi mucocutanei dei neonati e dei bambini, complicata dall'arterite coronarica con precoce formazione di aneurismi); l'arterite necrotizzante associata all'epatite B (sia acuta che cronica attiva). Molti pazienti con crioglobulinemia essenziale associata a vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro (cioè, porpora palpabile, occlusione dei vasi digitali, glomerulonefrite), hanno un'infezione cronica da virus dell'epatite C. Le interrelazioni della poliarterite nodosa idiopatica con queste varie forme di arterite non sono chiare.
Sintomi e segni Le manifestazioni della poliarterite nodosa possono simulare altre malattie. Il decorso può essere acuto e prolungato, caratterizzato da febbre, subacuto, con exitus dopo diversi mesi, o può essere insidioso e presentarsi come una malattia cronica debilitante. Il quadro sintomatologico dipende soprattutto dalla sede e dalla gravità dell'arterite, dall'estensione del danno circolatorio conseguente e può essere riferito a uno o più apparati. I sintomi più comuni, inizialmente, sono febbre (85%), dolore addominale (65%), neuropatie periferiche, spesso una mononeurite multipla (50%), astenia (45%) e perdita di peso (45%). Ipertensione (60%), edema (50%), oliguria e uremia (15%) possono essere presenti nel 75% dei pazienti con interessamento renale; la proteinuria e l'ematuria sono le prime manifestazioni. Il dolore addominale diffuso o localizzato, la nausea, il vomito e una diarrea sanguinolenta possono indurre a una diagnosi errata di addome acuto, sebbene l'ischemia acuta della colecisti o dell'intestino possa causare perforazione e peritonite. Può anche verificarsi emorragia del tratto GI o nello spazio retroperitoneale. Il dolore precordiale è presente nel 25% dei pazienti, anche se gli esami ECG indicano una coronaropatia nel 45% dei casi. L'interessamento del SNC si manifesta con cefalea (30%) e convulsioni (10%). Le mialgie, con aree di miosite ischemica focale e le artralgie sono comuni e può verificarsi un'artrite franca delle grandi articolazioni. Si osservano occasionalmente lesioni cutanee che comprendono porpora palpabile, noduli sottocutanei palpabili lungo il decorso dell'arteria colpita e aree irregolari di necrosi.
Esami di laboratorio Le anomalie più frequenti sono: leucocitosi 20000-40000 GB/ml (80% dei pazienti), proteinuria (60%) ed ematuria microscopica (40%). L'eosinofilia transitoria o permanente è rara, ma può essere riscontrata nelle forme a decorso lento o con sindrome di Churg-Strauss, con interessamento polmonare o con accessi asmatici. Trombocitosi, VES elevata e anemia dovuta a una perdita ematica o a insufficienza renale, ipoalbuminemia e aumento delle immunoglobuline sieriche, si verificano frequentemente. Gli auto-anticorpi, sebbene spesso presenti in altre collagenopatie vascolari, sono rari.
Diagnosi La poliarterite nodosa deve essere considerata come possibile diagnosi, qualora siano presenti febbre inspiegabile, dolore addominale, insufficienza renale e ipertensione o quando un paziente con nefrite o un disturbo cardiaco ha sintomi inspiegabili, quali artralgia, dolore e astenia muscolari, noduli sottocutanei, eruzioni cutanee tipo porpora, dolori addominali o degli arti e ipertensione acuta. La diagnosi viene abitualmente suggerita da una confusa combinazione di elementi clinici e di laboratorio, soprattutto quando siano state escluse altre cause di malattia febbrile e multisistemica. Una malattia sistemica associata a una nevrite periferica, normalmente multipla, che interessa i tronchi nervosi maggiori (p. es., radiale, peroneo e sciatico) in maniera bilaterale, simmetrica o asimmetrica (mononeurite multipla), è anche altamente indicativa di una poliarterite. Ciascuno di questi profili clinici, specialmente in un uomo di mezza età precedentemente sano, suggerisce la possibilità di una poliarterite nodosa. Poiché non esistono test sierologici specifici, la diagnosi definitiva va confermata mediante biopsia delle lesioni tipiche e con la dimostrazione angiografica di tipici aneurismi a carico dei vasi di medio calibro. La biopsia effettuata alla cieca in tessuti non interessati dal punto di vista clinico è inutile. La biopsia può dar luogo a reperti falsamente negativi, a causa della distribuzione focale delle lesioni. Per questo motivo, la biopsia dovrebbe essere effettuata sulla pelle, sui tessuti sottocutanei o sul nervo sciatico-popliteo o sui muscoli poplitei nei punti interessati dalla malattia. L'elettromiografia e studi sulla conduzione nervosa possono essere utili per selezionare la sede del prelievo bioptico muscolare o nervoso, in assenza di elementi clinici. Non si deve effettuare la biopsia sul gastrocnemio, a meno che non sia l'unico muscolo interessato, a causa del rischio di trombosi venosa postoperatoria. La biopsia testicolare, consigliata per l'alta frequenza di lesioni microscopiche in questa sede, ha un così basso potere diagnostico che deve essere evitata se vi sono altri siti accessibili, probabilmente interessati. Può essere indicata la biopsia renale nei pazienti con segni di nefrite e quella epatica nei pazienti con test per la funzionalità epatica fortemente alterati, se i prelievi effettuati in altre sedi non hanno dato alcun contributo diagnostico. L'angiografia selettiva può evidenziare tipici aneurismi nei vasi renali, epatici e celiaci e può essere considerata di valore diagnostico, anche in assenza di elementi anatomopatologici sicuri.
Prognosi Sia i casi acuti che quelli cronici, se non trattati, sono fatali perché spesso esitano in insufficienza cardiaca, renale o di altri organi vitali, con danni GI gravissimi (infarto intestinale) o con rottura degli aneurismi. Senza la terapia, soltanto il 33% dei pazienti sopravvive un anno; l'88% muore entro 5 anni. La glomerulonefrite con insufficienza renale risponde occasionalmente alla terapia, ma l'anuria e l'ipertensione perdurano; l'insufficienza renale è causa di decesso nel 65% dei pazienti. Sono frequenti infezioni nosocomiali o opportunistiche potenzialmente letali.
Terapia La terapia deve essere energica e diversificata. Gli agenti responsabili, compresi i farmaci, devono essere identificati ed eliminati. Alte dosi di corticosteroidi (p. es., prednisone 60 mg/die in dosi frazionate) possono prevenire l'evoluzione della malattia e sembra che inducano una remissione parziale o quasi completa in circa il 30% dei pazienti. Poiché è necessaria una terapia a lungo termine, spesso si manifestano effetti collaterali, come l'ipertensione, che può aggravare il danno renale preesistente e aumenta notevolmente il rischio di infezioni intercorrenti. Si deve ridurre la dose giornaliera di corticosteroidi quando compare un miglioramento, p. es., abbassamento della febbre e della VES, miglioramento della funzionalità cardiaca e renale, della velocità di conduzione nervosa, scomparsa delle lesioni cutanee e diminuzione del dolore. Alcune manifestazioni a lungo termine legate all'ipercorticismo possono essere minimizzate somministrando i cortisonici in dose unica la mattina, a giorni alterni, dose che può essere adeguata come terapia di mantenimento, ma è raramente utile come trattamento nelle fasi precoci. I farmaci immunosoppressori, somministrati da soli o con i corticosteroidi, vengono impiegati con qualche successo, quando i soli corticosteroidi non bastano. La ciclofosfamide alla dose di 2-3 mg/kg/die PO, può essere somministrata nei pazienti che non rispondono ai cortisonici nelle prime settimane di terapia o nei casi in cui sono necessari dosi altissime di steroidi per controllare la malattia (la maggior parte dei pazienti è compresa in questi criteri). La dose del farmaco deve essere tale da mantenere la conta dei GB periferici fra 2000 e 3500 gm/l. Altre misure basate su problemi specifici comprendono una terapia antiipertensiva, un attento regime idrico, la cura dell'insufficienza renale e le trasfusioni di sangue. L'intervento chirurgico è necessario, se l'interessamento GI comporta l'invaginazione o la trombosi dell'arteria mesenterica e l'infarto intestinale o viscerale. I primi dati sull'uso del gamma-interferon in pazienti con vasculite associata a epatite B o C si sono dimostrati promettenti e trial di nuovi farmaci antivirali sono stati annunciati per le vasculiti associate a epatite B e C.
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