5. MALATTIE MUSCOLOSCHELETRICHE DEL TESSUTO CONNETTIVO 50. MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVOGRANULOMATOSI DI WEGENER Malattia poco comune che di solito inizia come un'infiammazione localizzata, granulomatosa, delle mucose del tratto respiratorio superiore o inferiore e che può evolvere in una vasculite granulomatosa necrotizzante generalizzata e in una glomerulonefrite. Sommario:
Eziologia Anatomia patologica Sintomi, segni ed esami di laboratorio Diagnosi Prognosi e terapia
Eziologia L'eziologia è sconosciuta. Anche se la malattia è simile a un processo infettivo, l'agente causale non è stato isolato. In base alle alterazioni tissutali istologiche caratteristiche, l'ipersensibilità è stata proposta come fattore patogenetico della malattia che può comparire ad ogni età. Il rapporto maschi:femmine è 2:1.
Anatomia patologica La biopsia della mucosa del materiale flogistico granulare del naso e del nasofaringe, evidenzia un tessuto granulomatoso contenente cellule epitelioidi, cellule di Langhans e cellule giganti da corpo estraneo insieme a un rilevante danno vascolare, necrosi tissutale con stravaso di GR e numerosi GB in vari stadi di necrosi cellulare. Le biopsie polmonari e cutanee mostrano essudati perivascolari infiammatori e depositi di fibrina nelle piccole arterie, nei capillari e nelle venule; la biopsia renale mostra una glomerulonefrite focale e segmentale di vario grado, occasionalmente accompagnata da una vasculite necrotizzante. Studi immunoistochimici della biopsia renale evidenziano estesi depositi di fibrina nei vasi sanguigni e nei glomeruli; questi ultimi suggeriscono una parziale attivazione di un fattore della coagulazione (il fattore di Hageman). Immunocomplessi precipitati da C1q scompaiono con la somministrazione di ciclofosfamide e prednisone. Densi depositi sottoepiteliali, che indicano la presenza di immunocomplessi, sono rilevabili al microscopio elettronico, dal lato epiteliale della membrana basale. L'immunofluorescenza evidenzia, in alcuni casi, depositi sparsi di complemento e di IgG.
Sintomi, segni ed esami di laboratorio L'esordio può essere insidioso o acuto e possono trascorrere anni prima che la malattia si manifesti pienamente. I primi sintomi si riferiscono spesso al tratto respiratorio superiore e comprendono rinorrea emorragica acuta, sinusite a carico dei seni paranasali, ulcerazioni della mucosa nasale (con conseguente infezione batterica secondaria) e otite media sierosa o purulenta con perdita dell'udito, tosse, emottisi e pleurite. Il paziente presenta generalmente un processo granulomatoso del naso, spesso confuso con una sinusite cronica. La mucosa nasale ha un aspetto granulomatoso, rosso, è friabile e sanguina facilmente. Si possono verificare episodi di perforazione nasale. Altri sintomi iniziali comprendono febbre, malessere, anoressia, perdita di peso, poliartrite migrante, lesioni cutanee e manifestazioni oculari con ostruzione del dotto naso-lacrimale, granulomi retrobulbari con proptosi ed episclerite. Si possono inoltre verificare una condrite dell'orecchio, un IMA secondario a vasculite, una meningite asettica nonché granulomi incurabili del SNC. Alla fine, può svilupparsi una fase vascolare disseminata, con lesioni cutanee infiammatorie necrotizzanti, infiltrati polmonari con successiva cavitazione, con vasculite diffusa leucocitoclastica e glomerulonefrite focale, che può evolvere in una glomerulonefrite generalizzata con formazione di semilune, con conseguente ipertensione e uremia. Occasionalmente la malattia è limitata al solo polmone. Il coinvolgimento renale è patognomonico della malattia generalizzata; l'analisi delle urine evidenzia proteinuria, ematuria e cilindri ematici. Il danno renale è inevitabile, senza un'immediata terapia adatta. I livelli sierici del complemento sono normali o elevati. La VES è elevata; è presente leucocitosi. Può essere presente anemia grave. Gli Ac antinucleari e le cellule LE sono assenti. Alti titoli di Ac contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA) sono quasi sempre presenti e possono fungere da marcatori relativamente specifici e sensibili per la diagnosi della malattia e talora per seguire il corso della malattia. Una ulteriore differenziazione degli ANCA associati alla granulomatosi di Wegener, rivela una predominante reazione in vitro con la proteinasi E (C-ANCA) con il 97% di specificità per la malattia. In pazienti con una predominanza di IgA-C-ANCA, le emorragie polmonari intraalveolari si presentano con maggior facilità.
Diagnosi La granulomatosi di Wegener viene diagnosticata in base a elementi clinici, sierologici e anatomopatologici caratteristici. La biopsia renale determina l'entità delle lesioni renali. Talvolta, una biopsia polmonare a cielo aperto di una lesione solida o escavata permette la diagnosi. Raggruppamenti compatti di cellule atipiche possono essere presenti nell'espettorato dei pazienti con interessamento polmonare. La diagnosi differenziale comprende la poliarterite nodosa, la fase vascolare renale della endocardite batterica subacuta, il LES, la glomerulonefrite, rapidamente o lentamente progressiva e il granuloma letale della linea mediana (un tipo di linfoma). La poliarterite nodosa sarà esclusa mediante la biopsia cutanea e per la diversa localizzazione delle lesioni vascolari. L'eosinofilia, che non è un elemento caratteristico della granulomatosi di Wegener, è spesso presente nella sindrome di Churg-Strauss nella quale manca l'infiammazione granulomatosa nasale e polmonare. Le colture ematiche caratteristiche e i soffi cardiaci sono presenti nell'endocardite batterica subacuta. In caso di LES, sono presenti nel siero gli Ac antinucleari e le cellule LE; i livelli ematici del complemento sono bassi. Nel granuloma letale della linea mediana, l'infiammazione granulomatosa vasculitica è assente. Gli ANCA che reagiscono soprattutto con la mieloperossidasi (P-ANCA) sono correlati ad altre malattie, compresi alcuni tipi di vasculite necrotizzante, specialmente una forma di poliarterite nodosa che causa emorragie intraalveolari e glomerulonefrite con semilune. Questa forma deve essere distinta dalla granulomatosi di Wegener (C-ANCA con specificità per la proteinasi E) e dalla sindrome di Goodpasture (con anticorpi anti-membrana basale glomerulare) (v. Cap. 77).
Prognosi e terapia La sindrome completa, di solito, progredisce rapidamente sino all'insufficienza renale, una volta che sia iniziata la fase vascolare diffusa. I pazienti affetti da una malattia limitata, possono presentare soltanto lesioni nasali e polmonari, con poco o nessun interessamento sistemico. Le manifestazioni polmonari possono migliorare o peggiorare spontaneamente. La prognosi per questa malattia, in passato fatale, è stata sensibilmente migliorata con l'uso di agenti immunosoppressori citotossici. La diagnosi precoce e la terapia sono cruciali, poiché un'alta percentuale di remissioni è ora possibile e le complicanze renali critiche possono essere evitate o ridotte. La ciclofosfamide è il farmaco di scelta (1-2 mg/ kg/die PO con idratazione orale o una singola dose iniziale somministrata in bolo EV una volta q 2-3 sett.). I corticosteroidi, in grado di ridurre l'edema legato alla vasculite, possono essere somministrati simultaneamente (prednisone alla dose di 1 mg/kg/die PO). Dopo 2-3 mesi si può gradualmente ridurre la dose del prednisone, fino a quando il paziente viene mantenuto soltanto con la ciclofosfamide PO (sembrano essere meno efficaci dosi a lungo termine EV). Questo farmaco deve essere somministrato almeno per un intero anno dopo la remissione clinica della malattia. La dose quindi viene ridotta gradualmente di 25 mg q 2-3 mesi. L'azatioprina è meno efficace, ma può essere usata in alternativa o in associazione alla ciclofosfamide per i pazienti che non tollerano quest'ultimo farmaco. Comunque, la terapia "pulsatile" con metotrexato a dosi di 20-30 mg/sett. PO, sembra essere una migliore alternativa. La profilassi a lungo termine con trimetoprim/sulfametossazolo PO (da 160/800 mg a 480/2400 mg/die), sembra essere molto efficace per le lesioni del tratto respiratorio superiore e può essere sufficiente quale unico trattamento a lungo termine una volta che tutti i sintomi sistemici siano scomparsi dopo trattamento con ciclofosfamide e corticosteroidi. Talvolta, l'anemia associata può essere così grave da richiedere trasfusioni. Con la terapia si possono ottenere remissioni complete a lungo termine, anche negli stadi avanzati di malattia. Il trapianto di rene si è dimostrato utile nell'insufficienza renale, sebbene sia stato descritto in letteratura il caso di un paziente che ha subìto un trapianto di rene da cadavere nel quale il rene trapiantato ha sviluppato tipiche lesioni renali della granulomatosi di Wegener. Un'aumentata incidenza dopo molti anni di tumori solidi può essere indice di un uso di alte dosi di ciclofosfamide. L'elevata incidenza di cancro della vescica molti anni dopo la sospensione della terapia è una conseguenza temibile della cistite emorragica associata alla escrezione di prodotti di degradazione della ciclofosfamide, spesso non alleviata dal notevole flusso urinario mantenuto nelle fasi iniziali della terapia.
| |||||||||||||||||||
