5. MALATTIE MUSCOLOSCHELETRICHE DEL TESSUTO CONNETTIVO 50. MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVOMALATTIA MISTA DEL TESSUTO CONNETTIVO Sindrome reumatica caratterizzata dalla sovrapposizione di aspetti clinici del LES, della sclerodermia, della polimiosite o dermatomiosite e dell'AR e da altissimi titoli di Ac circolanti antiribonucleoproteina nucleare. Sommario:
Eziologia, patogenesi e prevalenza Anatomia patologica, sintomi e segni Esami di laboratorio Diagnosi e terapia
Eziologia, patogenesi e prevalenza L'eziologia e la prevalenza sono sconosciute. In alcuni pazienti, la malattia evolve nel tempo nella classica sclerodermia o nel LES. Diverse caratteristiche supportano l'idea che la malattia mista del tessuto connettivo (MMTC) sia una entità clinica distinta: la sovrapposizione di caratteristiche cliniche tipiche di varie malattie del tessuto connettivo; il titolo estremamente alto di Ac anti-RNP, abitualmente in assenza di altri Ac antinucleari (ANA) a titolo significativo; la clearance normale di immunocomplessi da parte del sistema reticoloendoteliale, presente nella maggior parte dei pazienti con MMTC, contrariamente a quanto si verifica nel LES; anomalie della funzione di immunoregolazione delle cellule T nella MMTC che differiscono da quelle di altre malattie reumatiche; e frequente ipertensione polmonare associata a vasculopatia di tipo proliferativo con fibrosi minima.
Anatomia patologica, sintomi e segni La sindrome clinica tipica è caratterizzata dal fenomeno di Raynaud, dalla poliartralgia, dall'artrite, dalla tumefazione delle mani, dalla miopatia infiammatoria prossimale, dall'ipomotilità esofagea e da malattie polmonari. Il fenomeno di Raynaud può precedere di numerosi anni le altre manifestazioni patologiche. Spesso il quadro clinico iniziale suggerisce il LES nelle prime fasi, la sclerodermia, la polimiosite o dermatomiosite o l'AR. A prescindere dall'esordio, le forme localizzate della malattia tendono a progredire e a espandersi; si verificano, quindi, col passare del tempo, variazioni del quadro clinico. La manifestazione più frequente è la tumefazione delle mani che comporta la forma "a salsiccia" delle dita. Diffuse alterazioni cutanee simil-sclerodermiche, necrosi ischemiche e ulcerazioni della punta delle dita, comuni nella sclerodermia, sono notevolmente meno frequenti nella MMTC. Altri segni cutanei sono: eruzioni simili a quelle del lupus, chiazze eritematose sulle falangi delle mani, una colorazione violacea delle palpebre, l'alopecia diffusa non cicatrizzante e le teleangectasie sulle mani e sul volto. Quasi tutti i pazienti lamentano poliartralgie e 3/4 di essi hanno un'artrite franca. Spesso l'artrite non è deformante, ma possono essere presenti alterazioni erosive e deformazioni identiche a quelle dell'AR. Un'astenia dei muscoli prossimali, con o senza dolore, è comune. L'elettromiografia mostra una miopatia infiammatoria; la biopsia muscolare mostra la degenerazione delle fibre muscolari e la presenza di infiltrati interstiziali e perivascolari di linfociti e plasmacellule. Le alterazioni esofagee, caratterizzate da una diminuzione della pressione dello sfintere inferiore, da una riduzione della peristalsi nei due terzi inferiori e da una diminuzione della pressione nello sfintere superiore, sono presenti nell'80% dei casi, comprendendo anche il 70% dei casi asintomatici. L'interessamento polmonare si verifica nell'80% dei casi circa e alterazioni significative della capacità di diffusione possono svilupparsi prima che la MMTC sia clinicamente evidente. Gli esami radiografici del torace possono evidenziare pleuriti o infiltrati interstiziali diffusi. In alcuni pazienti l'interessamento polmonare diventa il problema clinico predominante, portando a una dispnea o all'ipertensione polmonare. L'ipertensione polmonare e le lesioni vascolari proliferanti, che si sviluppano di solito insidiosamente, sono gravi complicanze in alcuni casi. Le patologie renali si verificano soltanto in circa il 10% dei casi e spesso in forma lieve. In ogni caso, l'interessamento renale può diventare talvolta un problema clinico grave, con exitus per insufficienza renale progressiva. Le biopsie renali dimostrano generalmente un'ipercellularità del mesangio, una glomerulonefrite focale e una glomerulonefrite membranosa, mentre le lesioni vascolari proliferanti e le glomerulonefriti membranoproliferative sono notevolmente meno frequenti. Una neuropatia sensitiva del trigemino è stata osservata molto più frequentemente nella MMTC che non in altre malattie reumatiche.
Esami di laboratorio Quasi tutti i pazienti hanno alti titoli (spesso > 1:1000) di Ac antinucleari (ANA) con un pattern di fluorescenza punteggiata. Gli Ac anti-Ag nucleare estraibile (ENA) sono generalmente rilevati ad altissimi titoli (> 1:100000) con tecniche di emoagglutinazione. Gli ANA e le reazioni di emoagglutinazione sono eliminati con la somministrazione di ribonucleasi poiché il componente dell'ENA, contro cui sono diretti gli Ac nella MMTC, è un antigene nucleare RNP ribonucleasi-sensibile. Con l'immunodiffusione si può confermare la presenza di Ac anti-RNP, mentre gli Ac anti-componente Sm ribonucleasi-resistente dell'ENA sono assenti. Alti titoli di anticorpi anti-RNP durano di solito per anni, ma possono abbassarsi significativamente o addirittura divenire indosabili in pazienti con remissioni di lunga durata. Gli Ac anti-DNA a doppia elica e le cellule LE sono raramente presenti nella MMTC. Le agglutinine reumatoidi sono spesso positive e i titoli spesso alti. La VES è spesso elevata; il 75% dei pazienti presenta un'ipergammaglobulinemia diffusa che varia dai 2 ai 5 g/dl. I livelli del complemento sierico sono lievemente o moderatamente ridotti soltanto in circa il 25% dei pazienti. I livelli sierici della CK e dell'aldolasi sono generalmente elevati, quando è presente una miosite in fase attiva. Anemia moderata e leucopenia si riscontrano nel 30-40% dei pazienti. Un'anemia emolitica Coombs-positiva, clinicamente significativa e una trombocitopenia non sono frequenti. Ematuria, cilindruria e proteinuria sono presenti all'esame delle urine in caso di glomerulonefrite.
Diagnosi e terapia Si deve sospettare la MMTC quando numerose manifestazioni sono presenti in pazienti apparentemente affetti da LES, sclerodermia, polimiosite, AR, AR giovanile, sindrome di Sjögren, vasculite, porpora trombocitopenica idiopatica, linfoma e "pericardite virale". Le cause di decesso comprendono lesioni vascolari di tipo proliferativo con ipertensione polmonare, insufficienza renale, IMA, perforazione del colon, setticemie ed emorragia cerebrale. Sono state osservate in alcuni casi remissioni della durata di numerosi anni, sia con che senza una terapia di mantenimento minima con corticosteroidi. Il trattamento medico generale e la terapia farmacologica della MMTC sono simili all'approccio terapeutico usato nel LES. La maggior parte dei pazienti risponde bene ai corticosteroidi, soprattutto se trattata nelle prime fasi della malattia. Le forme lievi spesso si giovano dell'uso dei salicilati, di altri FANS, degli antimalarici o, a dosi molto basse, dei corticosteroidi. Una forma grave, con interessamento degli organi principali, richiede generalmente alte dosi di corticosteroidi; p. es., una dose iniziale di 1 mg/kg di prednisone.
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