5. MALATTIE MUSCOLOSCHELETRICHE DEL TESSUTO CONNETTIVO 55. MALATTIE INDOTTE DA CRISTALLIGOTTA Artrite acuta ricorrente o cronica delle articolazioni periferiche causata dalla deposizione all'interno e vicino alle articolazioni e ai tendini di cristalli di urato monosodico derivante dai liquidi corporei soprasaturi di acido urico. Sommario:
Fisiopatologia Il plasma è saturato con acido urico > 7,0 mg/dl o 0,41 mmol/l (pH, 7,4; normale concentrazione di sodio, 37°C [98,6°F]). Poiché la solubilità degli urati a 30°C (86°F) è solo di 4 mg/dl (0,24 mmol/l), si depositano cristalli di urato monosodico (UMS) a forma di ago in tessuti avascolari (p. es., la cartilagine) o poco vascolarizzati (p. es., tendini e legamenti) e intorno alle articolazioni periferiche distali o ai tessuti più freddi (p. es., l'orecchio). Nella malattia cronica grave, i cristalli di UMS possono depositarsi nelle articolazioni centrali più grandi e nel parenchima di organi quale il rene. I tofi sono aggregati di cristalli di UMS. Sono abbastanza grandi da poter essere prima documentati radiologicamente come lesioni "a stampo" dell'articolazione e più tardi da poter essere visti o sentiti alla palpazione come noduli sottocutanei. Al pH acido urinario, lo stesso acido urico precipita rapidamente sotto forma di piccole placche di cristallo che si possono aggregare per formare granelli o calcoli, i quali possono causare uropatia ostruttiva. Iperuricemie di notevole grado sono in genere dovute a una diminuita clearance renale degli urati, specialmente in quei pazienti in terapia diuretica da molto tempo e in quelli con una malattia renale che fa abbassare il VFG. Va tuttavia tenuto presente che l'iperuricemia, a lungo andare, aumenta il rischio di formazioni di depositi di cristalli e di attacchi acuti di gotta. Comunque, molte persone iperuricemiche non sviluppano mai la gotta. Un'aumentata sintesi di purine può verificarsi come patologia primaria oppure può essere secondaria a un aumentato turnover delle nucleoproteine come accade nelle malattie ematologiche (p. es., linfoma, leucemia o anemia emolitica) o in tutte quelle situazioni in cui vi è un aumentato indice di proliferazione e morte cellulare (p. es., la psoriasi). Il motivo dell'aumentata sintesi di acido urico ex novo è sconosciuto nella maggior parte dei casi di gotta, ma una piccola parte è attribuibile a un deficit dell'ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi o a un'aumentata attività della fosforibosil-sintetasi. La prima anomalia enzimatica è associata a urolitiasi, nefropatia e grave gotta nella prima infanzia; inoltre, in caso di deficit completo, sono presenti alterazioni neurologiche come coreatetosi, spasticità, ritardo mentale e atteggiamenti automutilanti (sindrome di Lesch-Nyhan). Anche le purine assunte con la dieta influiscono sui livelli sierici di acido urico. Un notevole aumento di acido urico spesso segue un pasto abbondante di cibi ricchi di purine, specialmente se accompagnato da bevande alcoliche. L'etanolo induce sia l'aumento del catabolismo del nucleotide nel fegato, sia un aumento della formazione di acido lattico che, come altri acidi organici, blocca la secrezione di urati da parte dei tubuli renali. Tuttavia, una dieta povera di purine abbassa i livelli basali di uricemia solo di circa 1 mg/dl (0,06 mmol/l). I livelli sierici riflettono la quantità del pool di urati extracellulari, che normalmente ha un ricambio ogni 24 h. 1/3 degli urati è escreto con le feci, 2/3 con le urine. La normale escrezione urinaria di urati nelle 24 h è di 300-600 mg dopo 3 gg di dieta povera di purine o di circa 600-900 mg con una dieta normale. Tuttavia, le purine alimentari sono responsabili dell'escrezione urinaria di circa 450 mg/die di acido urico. L'iperuricemia e la gotta sono complicanze comuni in pazienti trapiantati che assumono ciclosporina. Nelle donne in premenopausa i livelli medi di urato sono di circa 1 mg/dl (0,6 mmol/l) più bassi che negli uomini, ma dopo la menopausa i livelli sono uguali a quelli di quest'ultimi.
Sintomi e segni Normalmente l'artrite gottosa acuta si presenta all'improvviso. Può essere precipitata da microtraumi, da un eccesso di cibo ricco di purine o di alcol, da un intervento chirurgico, dalla fatica, dallo stress psichico o da stress medici (p. es., infezioni o occlusioni vascolari). Il dolore mono- o meno spesso poliarticolare acuto, spesso notturno, è generalmente il primo sintomo. Il dolore diventa progressivamente più grave ed è spesso insopportabile. I segni clinici somigliano a quelli di un'infezione acuta con calore, rossore, tumefazione e dolore vivo. La cute sovrastante è tesa, calda, lucida e di colore rosso porpora. L'articolazione metatarsofalangea dell'alluce è in genere coinvolta (podagra), ma l'arco plantare, la caviglia, il ginocchio, il polso e il gomito sono anche sedi comuni. Possono verificarsi febbre, tachicardia, brividi, malessere e leucocitosi. I primi rari attacchi generalmente colpiscono una singola articolazione e durano solo diversi giorni, ma quelli successivi, se non trattati, possono colpire diverse articolazioni simultaneamente o sequenzialmente e durare settimane. I sintomi e i segni locali infine regrediscono e la funzione articolare torna normale. Gli intervalli asintomatici tra gli attacchi acuti di artrite gottosa variano notevolmente, ma tendono a essere più brevi col progredire della malattia. Senza un'adeguata profilassi (v. oltre, Terapia) possono verificarsi, nel corso di un anno, numerosi attacchi e svilupparsi sintomi articolari cronici con deformazione erosiva permanente delle articolazioni. La limitazione dei movimenti interessa numerose articolazioni delle mani e dei piedi, anche contemporaneamente; di rado vengono coinvolte le spalle, le articolazioni sacroiliache e le sternoclaveari o della colonna cervicale. Depositi di urato sono frequenti nelle pareti delle borse sierose e nelle guaine tendinee. I tofi ingrossati delle mani e dei piedi possono rompersi e liberare cristalli biancastri di urato. La gotta causata dalla ciclosporina spesso comincia a livello delle grandi articolazioni centrali, come l'anca e le sacroiliache, così come nelle mani e in seguito danneggia i tubuli renali.
Diagnosi Le caratteristiche cliniche di un'artrite gottosa acuta sono talmente distintive che si può abitualmente fare diagnosi in base all'anamnesi e all'esame obiettivo. Un'uricemia elevata (> 7 mg/dl [> 0,41 mmol/l]) rafforza la diagnosi, ma non è specifica. Circa il 30% dei pazienti ha un normale livello di urati sierici al momento dell'attacco acuto. La dimostrazione della presenza di cristalli di urato a forma di ago nel tessuto o nel liquido sinoviale, liberi nel liquido o inglobati dai fagociti, è patognomonica. L'aspetto dei cristalli di UMS alla microscopia compensata a luce polarizzata è descritta nella Tab. 55-1. Una rapida risposta, spesso fa seguito entro 24 ore alla terapia con colchicina. Comunque, non tutti gli episodi acuti gottosi rispondono così sensibilmente, mentre una risposta rapida si verifica nella pseudogotta, nella tendinite calcifica o in altre condizioni, cosicché questo test diagnostico è divenuto obsoleto. L'esame rx può mostrare piccole lesioni "a stampo" nell'osso subcondrale, generalmente nella prima articolazione metatarsofalangea. I tofi devono raggiungere circa i 5 mm di diametro per poter essere visibili all'esame rx come lesioni ossee. Tali lesioni non sono però né specifiche né diagnostiche, ma spesso possono precedere la comparsa di tofi sottocutanei.
Diagnosi differenziale Nella malattia da depositi di cristalli di pirofosfato diidrato di calcio (Calcium Pyrophosphate Dihydrate, CPPD) (v. oltre), la sinovite acuta è dovuta ai cristalli di pirofosfato diidrato di Ca birifrangenti positivamente; inoltre, sono presenti depositi radioopachi nella fibrocartilagine e nella cartilagine ialina articolare (particolarmente del ginocchio) e il decorso clinico è abitualmente più lieve rispetto a quello della gotta. Un'artrite settica acuta può essere confusa con un'artrite gottosa acuta, ma la coltura del liquido sinoviale dimostra la presenza dei batteri responsabili. La febbre reumatica acuta con interessamento articolare e l'AR giovanile, possono simulare la gotta, ma si verificano soprattutto nei soggetti giovani, che raramente hanno la gotta. Il reumatismo palindromico (cioè attacchi infiammatori acuti in una o più articolazioni) è comune soprattutto in persone di mezz'età o anziane. L'esordio è di solito ancora più improvviso della gotta e il dolore può essere molto intenso. Gli attacchi regrediscono spontaneamente dopo 1-3 gg. Queste crisi possono essere l'annuncio dell'esordio della AR e il Reuma test è spesso positivo (è positivo solo nel 10% dei pazienti con gotta). Questi attacchi si associano a depositi locali di fibrina. Raramente si riesce a ottenere liquido sinoviale poiché gli attacchi generalmente coinvolgono i tessuti extrarticolari. I noduli di Heberden osteoartrosici possono trovarsi nei luoghi tipici dei tofi gottosi, soprattutto in donne anziane che fanno uso di diuretici.
Prognosi La terapia attuale permette alla maggior parte dei pazienti di vivere una vita normale, se la diagnosi viene posta precocemente e se il paziente segue le prescrizioni del medico. Nei pazienti con malattia avanzata i tofi possono essere eliminati, la funzione articolare migliorata e la nefropatia può essere arrestata. La gotta è generalmente più grave nei pazienti nei quali i primi sintomi clinici della malattia si manifestano prima dei 30 anni. Circa il 20% dei pazienti gottosi sviluppa una litiasi renale con calcoli di acido urico o di ossalato di calcio. Le possibili complicanze comprendono l'ostruzione e l'infezione, con una nefropatia tubulo-interstiziale secondaria. Una malattia renale progressiva non trattata, generalmente dovuta a una coesistente ipertensione, a diabete o ad altre cause di nefropatia, porta a un peggioramento dell'escrezione di urati, accelerando il processo patologico a carico delle articolazioni. Il danno renale è, nella gotta, la principale causa di morte.
Terapia Gli obiettivi sono: (1) interrompere l'attacco acuto con FANS, (2) prevenire gli attacchi acuti ricorrenti (se questi sono frequenti) con l'uso giornaliero di colchicina, (3) prevenire la formazione di tofi evitando l'ulteriore deposito di cristalli di urato monosodico ed eliminare i tofi già esistenti (riducendo la concentrazione di urato nei liquidi corporei extracellulari). Un programma terapeutico preventivo deve essere mirato a evitare sia l'invalidità dovuta all'erosione ossea e della cartilagine articolare, sia il danno renale. Il trattamento specifico dipende dallo stadio e dalla gravità della malattia. È inoltre necessario trattare l'obesità, l'iperlipidemia e la coesistente ipertensione. Terapia delle lesioni acute: la risposta alla colchicina è in genere molto vistosa. I dolori articolari iniziano ad alleviarsi dopo 12 h di trattamento e scompaiono entro 36-48 h. La dose di colchicina è di 1 mg PO q 2 h finché il dolore si attenua o compaiono vomito e diarrea. Gli episodi più gravi possono richiedere 4-7 mg (in media, 5 mg). Non si deve somministrare più di 7 mg di colchicina nelle 48 h. La terapia spesso causa diarrea. La colchicina può essere somministrata EV nel caso di intolleranza GI al farmaco PO. In questo caso si diluisce 1 mg di colchicina con NaCl al 0,9%, per un totale di 20 ml e si inietta lentamente (in 2-5 minuti); non si somministrano più di 2 mg nelle 24 h. Una grave soppressione midollare anche con possibilità di decesso si può verificare in pazienti in terapia profilattica PO che avevano in precedenza assunto questo stesso farmaco EV. Un grave squilibrio elettrolitico può accompagnare la diarrea indotta dalla colchicina, con conseguenze disastrose specialmente nei pazienti anziani. I FANS sono efficaci negli attacchi acuti di gotta accertata. Le dosi giornaliere sono somministrate abitualmente per 2-5 gg, coi pasti. I FANS possono provocare molte complicanze comprese quelle gastrointestinali, un'iperkaliemia (in pazienti in cui il flusso renale sia prostaglandina E2-dipendente) e ritenzione idrica. I pazienti più esposti a questo rischio sono gli anziani e quelli disidratati, specialmente se vi è una storia di malattia renale. Gli attacchi di gotta possono essere trattati anche con l'aspirazione delle articolazioni colpite, seguite da infiltrazioni di esteri cortisonici. Può essere impiegato prednisolone tebutato 10-50 mg, a dosi dipendenti dalla grandezza dell'articolazione colpita. L'ACTH 80 U IM in dose singola è molto efficace e, come la colchicina EV, può essere d'aiuto specialmente nel trattamento degli attacchi acuti che si verificano nel periodo postoperatorio quando i pazienti non possono ancora assumere farmaci PO. Il prednisone può essere anche usato per brevi periodi, per esempio, 20-30 mg al giorno per gli attacchi poliarticolari. Raramente, deve essere usata un'associazione di questi farmaci. In aggiunta alla terapia specifica, sono indicati il riposo e un'abbondante somministrazione di liquidi, per combattere la disidratazione e per diminuire la precipitazione di cristalli di urato nei reni. Per controllare il dolore, possono essere necessari narcotici (30-60 mg di codeina). L'immobilizzazione con uno splint dell'articolazione infiammata può essere utile. Il trattamento con farmaci che abbassano la concentrazione di urato sierico deve essere differito fino alla completa risoluzione della sintomatologia acuta. Terapia della malattia cronica: la frequenza degli attacchi acuti è ridotta dalla colchicina, da 1 a 3 compresse/die da 0,6 mg (a seconda della tollerabilità e della gravità della malattia). Altri 1-2 mg di colchicina, assunti ai primi segni, fanno abortire l'attacco nella maggior parte dei casi. Si possono sviluppare una neuropatia o una miopatia in corso di assunzione prolungata di colchicina. La colchicina, però, non arresta il danno articolare progressivo prodotto dai tofi. Tuttavia, il danno può essere prevenuto e numerosi depositi tofacei possono essere riassorbiti, riportando la concentrazione sierica di urato alla norma e mantenendola tale; questo si può ottenere sia aumentando la escrezione di acido urico, con un farmaco uricosurico, sia bloccando la produzione di acido urico con l'allopurinolo o, nella grave gotta tofacea, usando quotidianamente entrambi i farmaci. La terapia anti-iperuricemica è indicata per i pazienti gottosi che presentano depositi tofacei, valori uricemici considerevolmente > 9 mg/dl (> 0,53 mmol/l), sintomi articolari persistenti, nonostante il modesto aumento di urato sierico o insufficienza renale. Poiché gli attacchi acuti tendono a svilupparsi durante le prime settimane di trattamento dell'iperuricemia, il controllo dell'iperuricemia dovrebbe essere iniziato in concomitanza con l'uso quotidiano di colchicina o con la terapia con FANS durante una fase quiescente. Il controllo periodico della concentrazione sierica di acido urico è un'utile guida dell'efficacia della terapia farmacologica ipouricemica. La posologia e la scelta di un farmaco devono essere tali da determinare una risoluzione significativa dell'uricemia. Il riassorbimento dei tofi può richiedere mesi o anni, mantenendo i livelli di urato sierico < 4,5 mg/dl (< 0,26 mmol/l). Nella terapia uricosurica, vengono utilizzate compresse da 500 mg di probenecid o da 100 mg di sulfinpirazone. Le dosi saranno tali da mantenere la concentrazione sierica di urato nella norma. La dose iniziale è di mezza compressa bid, aumentando gradualmente, fino a quattro compresse/die. Il sulfinpirazone ha un effetto uricosurico superiore al probenecid, ma è più tossico. I salicilati antagonizzano l'effetto uricosurico di entrambi i farmaci e pertanto vanno evitati. Il paracetamolo, invece, ha un effetto analgesico simile, senza interferire, però, sull'azione uricosurica. L'allopurinolo, 200-600 mg/die, somministrato in dosi frazionate inibisce la sintesi di acido urico e così controlla la concentrazione sierica di urato. Come con gli uricosurici, la dose iniziale è di solito bassa ed è aumentata finché i livelli di urato sono circa 4,5 mg/dl (0,26 mmol/l). Oltre a bloccare l'enzima (xantina ossidasi), responsabile della formazione di acido urico, questo farmaco corregge l'eccessiva sintesi purinica. È particolarmente utile nel trattamento di pazienti che eliminano ripetutamente i calcoli renali di acido urico o di ossalato di calcio o che abbiano una disfunzione renale grave. L'allopurinolo può dissolvere i calcoli renali di acido urico. Gli effetti collaterali da allopurinolo comprendono lievi disturbi GI e, potenzialmente gravi, rash cutaneo, epatite, vasculite e leucopenia. Altri interventi terapeutici: l'assunzione di Š 3 l/die di liquidi è indicata per tutti i pazienti gottosi e particolarmente per coloro che soffrono cronicamente di calcoli renali di acido urico o di ossalato di calcio. È anche consigliabile talora l'alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio o con citrato trisodico, 5 g tid. L'acetazolamide 500 mg al momento di addormentarsi è un modo eccellente di alcalinizzare le urine notturne concentrate. Attenzione deve essere posta a non alcalinizzare le urine troppo energicamente, poiché questo favorisce la deposizione di cristalli di ossalato di calcio. I farmaci a disposizione sono talmente efficaci nell'abbassare la concentrazione sierica di urato, che la restrizione rigida del contenuto di purine nella dieta non è abitualmente necessaria. La riduzione di peso nei pazienti obesi va incoraggiata nella fase quiescente della malattia. I tofi più grandi in aree a cute sana dovranno essere eliminati chirurgicamente; tutti gli altri dovrebbero scomparire lentamente con un'adeguata terapia tesa a ridurre i livelli di urato sierici. Per disintegrare i calcoli renali, può essere considerata la litotripsia extracorporea a onda shock.
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