5. MALATTIE MUSCOLOSCHELETRICHE DEL TESSUTO CONNETTIVO 57. OSTEOPOROSISommario: Nell'osso normale, la formazione di osso e il riassorbimento sono strettamente associati. Nell'osteoporosi, la quota netta di riassorbimento osseo supera quella di formazione e ciò dà luogo a una diminuzione della massa ossea senza un difetto nella mineralizzazione ossea. Nelle donne, l'attività osteoclastica è aumentata a causa della diminuzione degli estrogeni; quando gli uomini e le donne raggiungono un'età > 60 anni, l'attività osteoblastica decade. Gli uomini con testosterone prematuramente ridotto possono avere un aumento dell'attività osteoclastica. Questi cambiamenti esitano in ulteriore perdita netta di osso. La quantità di osso disponibile per il supporto meccanico dello scheletro alla fine cade al di sotto della soglia di frattura e il paziente può andare incontro a una frattura senza o con un minimo trauma. La perdita ossea interessa sia l'osso corticale che trabecolare. Istologicamente, vi è una riduzione dello spessore della corticale e del numero e della grandezza delle trabecole di osso spugnoso, con normale ampiezza delle linee di congiunzione osteoidi. La perdita ossea trabecolare predomina nella tipica osteoporosi postmenopausale. Un difetto nella mineralizzazione (osteomalacia) e l'osteoporosi possono coesistere. Il picco di massa ossea negli uomini e nelle donne si raggiunge intorno alla metà della terza decade di vita e si attesta intorno a un plateau per circa 10 anni, durante i quali il turnover dell'osso è costante, con la formazione ossea che approssimativamente eguaglia il riassorbimento. Questo è seguito da una perdita netta di massa ossea di circa 0,3-0,5%/anno. All'inizio della menopausa, le donne sperimentano una accelerata perdita ossea (può essere aumentata dieci volte al tasso di 3-5%/anno) per circa 5-7 anni. Le principali manifestazioni cliniche dell'osteoporosi sono le fratture ossee, che causano dolore cronico. Comunque, non tutti coloro che hanno una bassa massa ossea andranno incontro a fratture. La quantità di osso definita come densità ossea può essere misurata ed è predittiva di future fratture; comunque, senza biopsia ossea, predire la qualità dell'osso (una importante componente della solidità dell'osso) è difficile. Le cadute aggiungono un rischio addizionale. Molte persone anziane sono a rischio di caduta a causa della scarsa coordinazione, della scarsa vista, della debolezza muscolare, della confusione e dell'uso di ipnotici o di altri farmaci che alterano il sensorio. L'uso di imbottiture delle anche da parte dei pazienti anziani può ridurre l'incidenza di fratture dell'anca nonostante le continue cadute. Incrementare l'attività fisica può aumentare la densità minerale ossea e portare a maggiore stabilità e forza muscolare.
Classificazione, eziologia e incidenza Gli osteoblasti (cellule che producono la matrice organica dell'osso e quindi la mineralizzazione ossea) e gli osteoclasti (cellule che riassorbono l'osso) sono controllati dagli ormoni sistemici, dalle citochine e da altri fattori locali (p. es., l'ormone paratiroideo (PTH], la calcitonina, gli estrogeni, la 25-hidrossivitamina D). Il deficit di estrogeni è una significativa causa di accelerata perdita ossea in epoca perimenopausale e si ripercuote sui livelli circolanti di specifiche citochine (p. es., l'interleuchina-1, il tumor necrosis factor-a, il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, l'interleuchina-6). I livelli di queste citochine si elevano con la perdita di estrogeni e potenziano il riassorbimento osseo attraverso l'aumento del reclutamento, la differenziazione e l'attivazione degli osteoclasti. Sebbene i livelli di calcitonina siano diminuiti nelle donne a paragone con gli uomini, il deficit di calcitonina non sembra essere importante nell'osteoporosi correlata all'età. L'attività fisica tende ad aumentare la massa ossea, mentre l'immobilizzazione la diminuisce ulteriormente. L'obesità è associata con una massa ossea maggiore; i pazienti con osteoporosi tendono a pesare meno e hanno una massa muscolare più bassa. L'insufficiente apporto dietetico di Ca, P e vitamina D è associato con la perdita ossea correlata all'età. L'equilibrio acido-base è anche importante; per esempio, l'alcalinizzazione del plasma con HCO3 ritarda la perdita ossea. Il menarca tardivo e la menopausa precoce, la nulliparità, l'ingestione di caffeina, l'uso di alcol e il fumo di sigaretta sono anche importanti determinanti di diminuzione della massa ossea. I neri e gli ispanici (americani di origine latino-americana) hanno una massa ossea maggiore dei bianchi e degli asiatici e gli uomini hanno una massa ossea maggiore delle donne. Così, sebbene i neri e gli ispanici possano sviluppare l'osteoporosi, questo generalmente accade in età più tardive rispetto ai bianchi e agli asiatici. I fattori genetici sono importanti nello sviluppo dell'osteoporosi; le donne in età postmenopausale con una storia familiare di fratture incontreranno probabilmente futuri problemi. Osteoporosi primaria: esistono tre tipi di osteoporosi primaria. L'osteoporosi idiopatica è rara, ma si verifica in bambini o in giovani adulti di entrambi i sessi con normali funzioni gonadiche. L'osteoporosi di tipo I (osteoporosi postmenopausale) si verifica tra i 51 e i 75 anni. Sebbene sei volte più comune nelle donne, essa si verifica anche negli uomini dopo castrazione o con bassi livelli di testosterone sierico ed è direttamente correlata alla perdita di funzione gonadica. La perdita di estrogeni conduce a elevati livelli sierici di interleuchina-6 e forse di altre citochine, che si pensa portino a un aumento del reclutamento e dell'attività dei precursori degli osteoclasti nell'osso trabecolare (spugnoso), che risulta in aumento del riassorbimento osseo. Il tipo I è in gran parte responsabile delle fratture delle ossa nelle quali è predominante l'osso trabecolare, come per esempio i crolli vertebrali e le fratture di Colles (radio distale). L'osteoporosi di Tipo II (osteoporosi involutiva o senile) è associata con i normali processi di invecchiamento, con un graduale declino del numero e dell'attività degli osteoblasti e non primariamente con un aumento dell'attività degli osteoclasti. Si verifica principalmente in persone > 60 anni ed è due volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini. Il tipo II colpisce sia l'osso trabecolare che quello corticale, dando luogo spesso a fratture del collo del femore, vertebrali, dell'omero prossimale, della tibia prossimale e pelviche. Essa può essere provocata dalla riduzione di sintesi di vitamina D che si verifica con l'invecchiamento o da una resistenza all'azione di questa stessa vitamina (probabilmente attraverso una diminuzione o una non responsività dei recettori della vitamina D in alcuni pazienti). Nelle donne più anziane si possono spesso verificare contemporaneamente sia l'osteoporosi di tipo I che di tipo II. Osteoporosi secondaria: l'osteoporosi secondaria è responsabile di < 5% di tutti i casi di osteoporosi. Le cause possono includere malattie endocrine (p. es., ipersurrenalismo, iperparatiroidismo, ipertiroidismo, ipogonadismo, iperprolattinemia, diabete mellito), farmaci (p. es., corticosteroidi, etanolo, dilantina, tabacco, barbiturici, eparina) e condizioni varie (p. es., immobilizzazione, insufficienza renale cronica, epatopatia, sindrome da malassorbimento, broncopneumopatia cronica ostruttiva, artrite reumatoide, sarcoidosi, patologie neoplastiche maligne, prolungata assenza di gravità come si verifica nei voli spaziali).
Sintomi e segni L'osteoporosi non complicata può rimanere asintomatica o può manifestarsi con vivo dolore nelle ossa e nei muscoli, particolarmente nel rachide lombare. Crolli vertebrali possono essere secondari a traumi, minimi o misconosciuti e generalmente localizzati alle vertebre più soggette a sopportare il peso del corpo (T-8 e oltre); fratture isolate di T-4 o di vertebre superiori, devono far sospettare un processo neoplastico. Quando sintomatica, il dolore che ne deriva è acuto, generalmente non irradiato, aggravato dal carico e può essere associato a dolorabilità locale; di solito regredisce in una sett. Comunque, il dolore residuo può durare Š 3 mesi. Alla fine, le fratture multiple da compressione possono causare cifosi dorsale con esagerata lordosi cervicale (gobba della vedova). L'anomalo stress sui muscoli spinali e sui legamenti può causare dolore sordo persistente, particolarmente evidente nella zona bassa del torace e nella regione lombare. Fratture di altre ossa, spesso l'anca o il radio distale, sono generalmente la conseguenza di una caduta.
Diagnosi La calcemia, la fosforemia, il protidogramma elettroforetico e la VES sono normali nell'osteoporosi primaria; la fosfatasi alcalina sierica è di solito normale ma può essere leggermente elevata in caso di frattura recente o molto elevata in caso di fratture recenti multiple. I livelli di PTH sono normali o diminuiti nei pazienti con osteoporosi di tipo I e aumentati in quelli con il tipo II se l'assorbimento di Calcio è diminuito o se vi è ipercalciuria inappropriata. Circa il 20% delle donne con osteoporosi postmenopausale ha un'ipercalciuria significativa, che può condurre ad aumento del PTH sierico. Gli indicatori del ricambio osseo possono essere aumentati (p. es., l'escrezione urinaria di peptidi contenenti idrossiprolina, il peptide piridinio urinario o il livello di osteocalcina sierica, la captazione di tecnezio-99m metilene difosfonato). Altri reperti ematochimici alterati depongono per una forma secondaria di osteoporosi. Gli esami radiologici delle vertebre e di altre ossa evidenziano un'aumentata radiotrasparenza dei corpi vertebrali per la riduzione della componente trabecolare. Comunque, l'esame soggettivo della densità ossea può essere fuorviante, perché l'osteoporosi non viene rilevata alla rx come radiotrasparenza se non si è perso più del 30% del tessuto osseo. Una riduzione delle trabecole, disposte orizzontalmente, rende più evidente la corticale dei piatti vertebrali e le rimanenti trabecole orientate in senso verticale, quelle cioè particolarmente soggette a sopportare il peso corporeo. Le vertebre a cuneo, nel rachide toracico e i rigonfiamenti degli spazi intervertebrali della regione lombare sono caratteristici delle fratture vertebrali. Sebbene le corticali delle ossa lunghe possano diventare sottili per l'eccessivo riassorbimento endostale, il periostio rimane liscio (a differenza di quanto accade nell'iperparatiroidismo dove vi è un profilo corticale irregolare dovuto al riassorbimento del subperiostio). L'osteoporosi indotta da glicocorticosteroidi può causare radiotrasparenza delle ossa del cranio, fratture costali e formazione di calli ossei esuberanti nelle fratture in via di guarigione. L'osteomalacia (v. Deficit e dipendenza da Vitamina D nel Cap. 3) può essere radiologicamente confusa con l'osteoporosi, ma può essere differenziata dall'alterazione degli esami ematochimici e dalla biopsia ossea. L'assorbimetria a fotoni accoppiati e singoli, l'assorbimetria accoppiata rx (DXA) e la TC quantitativa, sono tecniche sempre più diffuse, che permettono di misurare la densità ossea della colonna lombare, dell'anca, del radio e ulna distali e sono utili per la diagnosi e la valutazione della risposta terapeutica. L'OMS definisce l'osteoporosi attraverso i risultati della DXA: > 1 deviazione standard dal valore medio in soggetti di controllo di 35 anni comparabili per sesso e per razza è definita osteopenia, e suggerisce una osteoporosi; > 2,5 è diagnostica. Gli studi di DXA di solito sono effettuati a livello della colonna. Lo studio DXA dell'anca è generalmente migliore di quello della colonna poiché si pensa che dia informazioni sull'osso corticale e trabecolare, ma lo studio della colonna è più facile da effettuare e probabilmente più rapido.
Prevenzione e terapia Gli obiettivi del trattamento dell'osteoporosi sono di prevenire le fratture, di diminuire il dolore quando presente e di mantenere la funzionalità. I farmaci sono usati per minimizzare l'ulteriore perdita ossea. Il rischio di fratture è ridotto da misure non farmacologiche, compreso il mantenimento di un adeguato peso corporeo, l'aumento del camminare e altri esercizi di carico, l'evitare le benzodiazepine a lunga azione, l'assunzione minima di caffeina e alcol, la diminuzione del fumo e il trattamento di alterazioni della vista. Educare i pazienti circa i rischi di caduta e sviluppare programmi individualizzati per aumentare la stabilità fisica sono misure importanti. Le donne dovrebbero essere avvisate di consumare Š 1000 g di Ca elementare nella loro dieta giornaliera, ma se una forte storia familiare di osteoporosi è presente o se l'osteoporosi è già stata diagnosticata, l'apporto totale di Ca dovrebbe essere 1500 mg/24 h. Tipicamente, un piccolo supplemento giornaliero di vitamina D (400 UI) è raccomandato, a meno che il paziente non è ipercalciurico o ha anormali livelli di vitamina D. Si possono somministrare compresse di 600 mg di carbonato di Ca, 4-6 volte/die (pari a 1-1,5 g/die di Ca), ma il citrato di calcio è meglio assorbito nei pazienti acloridrici e può avere minori effetti collaterali GI. Per gli uomini affetti da osteoporosi si consiglia 1-1,5 g/die di Ca; quando è presente una riduzione dell'assorbimento del Ca (Ca urinario < 100 mg/die ovvero 2,5 mmol/dìe), si può aumentare l'assunzione di Ca fino a 3 g/die e può essere somministrata la vitamina D, 50000 UI PO 1-2 volte/sett. Con queste dosi bisogna monitorare attentamente il Ca sierico e urinario per evitare l'ipercalcemia, l'ipercalciuria e l'insufficienza renale. La 25-idrossivitamina D facilita l'assorbimento di Ca in alcuni pazienti. Le donne dovrebbero prendere in considerazione la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni, con o senza progestinici, in aggiunta al Ca; p. es., estrogeni coniugati alla dose di 0,625-1,25 mg/die saltando 5 gg consecutivi per ogni mese, per aiutare a prevenire l'iperplasia endometriale dell'utero o progestinici come descritto oltre (v. anche la descrizione in Menopausa nel Cap. 236). Gli estrogeni possono arrestare o rallentare la progressione della malattia. È più efficace iniziarli 4-6 anni dopo la menopausa, ma possono ridurre la perdita ossea e l'incidenza di fratture anche se iniziati più tardi. In circa metà delle donne in menopausa trattate, la sospensione degli estrogeni provoca sanguinamento e può aumentare il rischio di tumore endometriale (la somministrazione di un progestinico come il medrossiprogesterone acetato alla dose di 5-10 mg/die negli ultimi 10 gg del ciclo, riduce il rischio del cancro endometriale, ma aumenta la frequenza dei sanguinamenti alla sospensione e altera, peggiorandolo, il profilo lipidico sierico). Gli estrogeni inoltre aumentano il rischio di patologia a carico delle vie biliari, ma possono prevenire le cardiopatie e gli ictus. Il rischio di neoplasie mammarie è leggermente aumentato. Il raloxifene, un farmaco simil estrogeno, diminuisce la perdita ossea senza effetti misurabili sull'utero, diminuisce i livelli sierici di LDL e non aumenta le HDL sieriche; i suoi effetti sulla mammella sono ancora sconosciuti. I difosfonati inibiscono il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti; l'alendronato è stato approvato per l'osteoporosi. La terapia con 10 mg/die diminuisce il rischio di fratture vertebrali e dell'anca nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, e aumenta la densità minerale ossea in almeno 4 anni di costante trattamento. In più, nelle pazienti in postmenopausa senza osteoporosi, l'alendronato a dosi di 5 mg/die previene la perdita ossea. Un paziente che è resistente al supplemento di Ca e che non vuole o non può assumere terapia ormonale sostitutiva dovrebbe considerare la terapia con il solo alendronato. Il farmaco deve essere assunto a stomaco vuoto con un bicchiere d'acqua e il paziente deve rimanere in posizione eretta per Š 30 min dopo per diminuire il rischio di irritazione esofagea. Altri difosfonati sono in fase di studio. Per le donne che non tollerano gli estrogeni a causa degli effetti collaterali o per quelle che presentano una controindicazione alla terapia con estrogeni, può essere somministrata la calcitonina di salmone che è disponibile in forma parenterale e spray nasale. La dose parenterale è di 100 UI SC al giorno o a giorni alterni, mentre la dose di spray nasale è 200 UI/die nelle narici alternativamente (uno spray); entrambe le formulazioni richiedono adeguati supplementi di vitamina D e Ca. La calcitonina di salmone può essere utile come agente antiriassorbimento e come analgesico a breve termine (< 3 mesi) dopo una frattura acuta. L'associazione di 50 mg/die di fluoruro di sodio con 1 g di Ca sembra incrementare la massa ossea, ma l'osso rimane anormale (aumenta la densità dell'osso trabecolare ma diminuisce quella delle corticale) e più fragile. Così la terapia con fluoruro non viene consigliata. Il fluoruro a lento rilascio è ritenuto benefico; comunque, il beneficio a lungo termine di questa terapia è sconosciuto. Vi sono significative ricerche sull'uso di fattori di crescita come stimolanti nella produzione di nuovo osso. Piccole, intermittenti, quotidiane dosi di PTH stimolano la formazione ossea ma non il riassorbimento. Il dolore acuto lombare, secondario a crollo vertebrale, va trattato con tutori ortopedici, analgesici e (quando la contrattura muscolare è molto evidente) con calore e massaggi. Anche la terapia con calcitonina di salmone ha proprietà analgesiche. Nei pazienti affetti da osteoporosi da lungo tempo, si può instaurare una sintomatologia dolorosa cronica della colonna lombare, che può essere mitigata con l'uso di corsetti ortopedici o più fisiologicamente con esercizi di iperestensione per rafforzare la muscolatura paravertebrale. È fondamentale salvaguardare la colonna evitando sforzi per sollevare pesi o cadute. Tuttavia, l'immobilizzazione va utilizzata il meno possibile, incoraggiando l'esecuzione regolare di esercizi appropriati. Nelle gravi, incontrollabili fratture causate da osteoporosi, gli androgeni a breve termine (< 3 mesi) possono essere presi in considerazione nelle donne quando tutte le altre misure falliscono. Lo stanazololo e il nandrolone aumentano la densità ossea nelle donne, ma il loro uso è limitato perché essi abbassano la concentrazione sierica di lipoproteine ad alta densità, causano virilizzazione e rischio di epatotossicità. Anche gli uomini con osteoporosi richiedono una valutazione per deficit di androgeni, per il quale una terapia sostitutiva può essere presa in considerazione.
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