6. MALATTIE DELL'APPARATO RESPIRATORIO 68. MALATTIE OSTRUTTIVE CRONICHE DELLE VIE AEREEASMA Malattia polmonare caratterizzata da ostruzione reversibile del flusso aereo, infiammazione delle vie aeree e aumentata reattività delle vie aeree a una serie di stimoli. Sommario:
Epidemiologia Fisiopatologia Sintomi e segni Esami di laboratorio Diagnosi e classificazione Diagnosi differenziale nei bambini Diagnosi differenziale negli adulti Terapia Terapia giorno per giorno Terapia di un attacco acuto
(Per l'asma in gravidanza, v. Cap. 251.)
Epidemiologia Negli USA, circa 12 milioni di persone sono affette da asma. Dal 1982 al 1992, la prevalenza dell'asma è aumentata dal 34,7 al 49,4 per 1000. La mortalità è aumentata del 40%, dal 13,4 al 18,8 per milione; è risultata cinque volte più frequente nei neri che nei bianchi. L'asma è la principale causa di ricovero tra i bambini e la prima condizione cronica nel causare assenze scolastiche. Nel 1990, le cure ospedaliere degli asmatici sono costate > 2 miliardi di dollari e il costo totale dell'asma è stato di 6,21 miliardi di dollari.
Fisiopatologia L'ostruzione delle vie aeree nell'asma è dovuta a una combinazione di fattori che comprendono lo spasmo del muscolo liscio bronchiale, l'edema della mucosa delle vie aeree, l'aumentata secrezione mucosa, l'infiltrazione cellulare (soprattutto eosinofila e linfocitaria) delle pareti delle vie aeree e il danno e la desquamazione dell'epitelio bronchiale. Il broncospasmo causato dalla contrazione della muscolatura liscia è stato a lungo considerato il meccanismo principale dalla ostruzione delle vie aeree. Ma attualmente la malattia infiammatoria delle vie aeree è riconosciuta un fattore di importanza cruciale, particolarmente nelle forme croniche di asma. Anche nell'asma lieve è presente una risposta infiammatoria con infiltrazione cellulare, particolarmente da parte di eosinofili attivati e linfociti ma anche di neutrofili e mastcellule; si verifica anche una desquamazione delle cellule epiteliali. Le mastcellule sembrano importanti nella risposta acuta agli allergeni inalati e forse allo sforzo fisico, ma sono meno importanti di altre cellule nella patogenesi dell'infiammazione cronica. Il numero di eosinofili presenti nel sangue periferico e nelle secrezioni delle vie aeree è in stretta correlazione con il grado di iperreattività bronchiale. Caratteristicamente, tutti gli asmatici con patologia in fase attiva hanno delle vie aeree iperresponsive (iperreattive), evidenziate da un'eccessiva risposta broncocostrittiva a molti stimoli diversi. Il grado di iperreattività è strettamente collegato all'estensione dell'infiammazione e correla strettamente sia con la gravità della malattia che con la necessità di farmaci. Tuttavia, non si conosce la causa dell'iperreattività delle vie aeree. Modificazioni strutturali nelle vie aeree possono contribuire a determinarla. Per esempio, la desquamazione dell'epitelio (dovuta alla proteina basica maggiore degli eosinofili) causa una perdita di fattore rilasciante derivato dall'epitelio e di prostaglandina E2, sostanze entrambe in grado di ridurre la risposta contrattile ai mediatori broncocostrittori. Le endopeptidasi neutre responsabili della metabolizzazione dei mediatori della broncocostrizione (p. es., la sostanza P) sono prodotte dalle cellule epiteliali e anch'esse vengono perse quando l'epitelio è danneggiato. Un'altra possibile causa di iperreattività delle vie aeree è il rimodellamento delle vie aeree che produce un lieve aumento del loro spessore. Molti mediatori dell'infiammazione nelle secrezioni delle vie aeree dei pazienti asmatici contribuiscono alla broncocostrizione, alla secrezione di muco e allo stravaso nel microcircolo. Lo stravaso, una componente costante delle reazioni infiammatorie, porta a un edema della sottomucosa, aumenta la resistenza delle vie aeree e contribuisce all'iperreattività. I mediatori dell'infiammazione sono rilasciati o prodotti in conseguenza delle reazioni allergiche polmonari; questi comprendono l'istamina e i prodotti del metabolismo dell'acido arachidonico (i leucotrieni e i trombossani, entrambi in grado di aumentare transitoriamente l'iperreattività delle vie aeree). I cisteinil-leucotrieni, il LTC4 e il LTD4, sono i più potenti broncocostrittori mai studiati nell'uomo. Il fattore attivante le piastrine non è più considerato un importante mediatore nell'asma. L'attivazione della risposta allergica da parte delle cellule T è un evento chiave anche nell'infiammazione che caratterizza l'asma. Le cellule T e i loro prodotti di secrezione (le citochine) mantengono l'infiammazione delle vie aeree. Le citochine prodotte da un gruppo specifico di linfociti, le cellule T CD4Th2 (helper), favoriscono la crescita e la differenziazione delle cellule, le attivano e le inducono a migrare nelle vie aeree, dove ne prolungano la sopravvivenza. Le principali citochine coinvolte comprendono l'interleuchina (IL)-4, che è necessaria per la produzione di IgE; l'IL-5, che è un fattore chemiotattico per gli eosinofili e il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, simile all'IL-5 per i suoi effetti sugli eosinofili ma meno potente. La broncocostrizione da riflesso colinergico probabilmente partecipa alla risposta acuta all'inalazione di sostanze irritanti; tuttavia, può essere più importante il rilascio di neuropeptidi dalle vie nervose sensitive mediante riflesso assonico. Questi peptidi, che comprendono la sostanza P, la neurochinina A e il peptide correlato con il gene della calcitonina, inducono aumentata permeabilità vascolare, secrezione mucosa, broncocostrizione e vasodilatazione bronchiale. Le modificazioni fisiopatologiche sopra descritte portano a vari gradi di ostruzione bronchiale e a una ventilazione che è tipicamente disomogenea. La persistente vascolarizzazione di aree ipoventilate porta a uno squilibrio ventilazione/perfusione, causando ipossiemia arteriosa. Nella fase precoce di un attacco, un paziente solitamente compensa iperventilando le aree polmonari non ostruite, provocando una riduzione della PaCO2. Al progredire dell'attacco, la capacità di iperventilare è compromessa dalla progressiva occlusione delle vie aeree e dall'affaticamento muscolare. L'ipossiemia peggiora e la PaCO2 comincia a salire, portando a un'acidosi respiratoria. A questo punto, il paziente è in insufficienza respiratoria (v. Cap. 66)
Sintomi e segni La frequenza e la gravità dei sintomi variano ampiamente da paziente a paziente e di momento in momento nel singolo paziente. Alcuni asmatici hanno degli attacchi occasionali di modesta entità e di breve durata. Altri presentano tosse e sibili di modesta entità per gran parte del tempo, intervallati da gravi esacerbazioni dopo esposizione ad allergeni riconosciuti, infezioni virali, sforzi fisici o stimoli irritanti aspecifici. Fattori psicologici, in particolare quelli associati a pianto, grida o scoppi di riso, possono scatenare i sintomi. Di solito, un attacco inizia acutamente con crisi parossistiche di sibili, tosse e respiro corto o in modo insidioso con manifestazioni di difficoltà respiratoria a lenta progressione. Comunque, specialmente nei bambini, un sintomo prodromico può essere una sensazione di prurito nella parte anteriore del collo o in quella superiore del torace, e una tosse secca, specialmente di notte e durante esercizio fisico, può rappresentare l'unico sintomo. Un paziente asmatico avverte di solito in primo luogo tosse, mancanza di respiro e senso di costrizione o di oppressione al torace e può udire dei sibili. La tosse durante un attacco acuto suona "secca" e generalmente non produce muco. Fatta eccezione per i bambini, che espettorano di rado, quando l'attacco cessa si ha produzione di escreato mucoso vischioso. Esame obiettivo: durante un attacco acuto, il paziente mostra una sofferenza respiratoria di vario grado a seconda della gravità e della durata dell'episodio. Sono presenti tachipnea e tachicardia. Il paziente preferisce sedere ben dritto o sporto in avanti, usa i muscoli respiratori accessori, è ansioso e sembra combattere per respirare. L'esame del torace mostra una fase espiratoria prolungata con sibili di tonalità relativamente alta durante tutta l'inspirazione e la maggior parte dell'espirazione. Il torace può apparire nettamente iperespanso per effetto dell'intrappolamento di aria. Ronchi grossolani possono accompagnare i sibili, ma non si auscultano fini rantoli, a meno che non ci sia una concomitante presenza di polmonite, atelettasia o scompenso cardiaco. Durante gli episodi di maggior gravità, il paziente può non essere in grado di pronunciare più di qualche parola per volta senza doversi fermare per prendere fiato. Affaticamento e grave sofferenza sono evidenziati da movimenti respiratori rapidi, superficiali e inefficaci. Col peggioramento dell'attacco diventa manifesta la cianosi. Stato confusionale e letargia possono indicare l'insorgere di uno scompenso respiratorio ingravescente con narcosi da CO2. In tali pazienti, l'auscultazione può evidenziare solo pochi sibili, dal momento che l'ostruzione diffusa da tappi di muco e l'affaticamento del paziente comportano una marcata riduzione del flusso aereo e degli scambi gassosi. Un torace silente in un paziente con un attacco d'asma è un segnale di allarme e indica che il paziente può avere gravi problemi respiratori che possono rapidamente diventare minacciosi per la vita. I segni più affidabili di un grave attacco sono la dispnea a riposo, la difficoltà nel parlare, la cianosi, il polso paradosso (> 20-30 mm Hg) e l'uso dei muscoli accessori della respirazione. La valutazione più precisa della gravità è fornita dalla misurazione dei gas nel sangue arterioso. Nell'intervallo tra gli attacchi acuti, i suoni respiratori possono risultare normali durante la respirazione tranquilla. Tuttavia, fini sibili possono essere auscultati durante l'espirazione forzata o dopo sforzo. In alcuni pazienti si può rilevare costantemente un respiro appena o moderatamente sibilante, anche quando sono asintomatici. In caso di grave asma persistente da lungo tempo, specie se fin dall'infanzia, un'iperespansione cronica può deformare la gabbia toracica, producendo p. es., il torace "a botte", l'inarcamento anteriore dello sterno o l'abbassamento del diaframma. Le complicanze di un attacco acuto di asma sono elencate nella Tab. 68-2.
Esami di laboratorio La misura dei gas e del pH nel sangue arterioso è essenziale in un paziente con asma così grave da richiedere il ricovero. Prove di funzionalità respiratoria: negli asmatici riconosciuti, le prove di funzionalità respiratoria aiutano a valutare il grado di ostruzione bronchiale e di compromissione degli scambi gassosi, a determinare la risposta delle vie aeree all'inalazione di allergeni o ad agenti chimici (test di provocazione bronchiale), a quantificare la risposta alla terapia farmacologica e per realizzare il follow-up a lungo termine (v. anche Cap. 64). Le prove di funzionalità respiratoria sono soprattutto utili quando sono eseguite prima e dopo la somministrazione di broncodilatatori per aerosol in modo da stabilire il grado di reversibilità della bronco-ostruzione. Queste prove sono inoltre utili nella diagnosi differenziale. I volumi e le capacità polmonari statici mostrano varie alterazioni, benché queste possano non essere osservate nella fase di remissione di una malattia di lieve entità. La capacità polmonare totale, la capacità residua funzionale e il volume residuo risultano di solito aumentati. La capacità vitale può essere normale o ridotta. I volumi e le capacità polmonari dinamici sono ridotti ma tornano a normalizzarsi dopo l'inalazione di un broncodilatatore per aerosol. Nei soggetti con asma asintomatico lieve, i risultati possono risultare normali. Dal momento che il flusso espiratorio dipende dal diametro delle vie aeree e dalle forze di ritorno elastico del polmone, il flusso a grandi volumi polmonari supera il flusso a bassi volumi. I test che misurano il flusso a volumi polmonari relativamente elevati (il volume espiratorio forzato durante i primi 0,5 s [FEV0,5]e il picco di flusso espiratorio) sono in larga misura sforzo-dipendenti e sono meno soddisfacenti dei test che misurano il flusso in un intervallo di volumi polmonari (p. es., il FEV nel primo s [FEV1]). I flussi espiratori a grandi volumi polmonari sono insensibili alle variazioni di resistenza delle vie aeree periferiche e riflettono principalmente le alterazioni delle vie aeree centrali. La curva flusso-volume, dove il volume espiratorio è rappresentato in funzione del flusso, è probabilmente la più utile; essa dà una chiara descrizione grafica del flusso ai volumi polmonari grandi e piccoli e così sembra rilevare le alterazioni delle vie aeree sia centrali che periferiche (v. Fig. 64-4C). Comunque, il FEV1 fornisce la maggior parte delle informazioni necessarie per il trattamento dell'asma. Prima di eseguire la spirometria, i broncodilatatori b2-agonisti inalati devono essere interrotti per almeno 4 h e i teofillinici (in particolare i preparati a lento rilascio) per almeno 12 h. Il test da sforzo al treadmill o al cicloergometro è utile per confermare la diagnosi di asma soprattutto nei bambini. Oltre il 90% dei bambini con asma ha un netto calo della funzione polmonare dopo 7 min di test da sforzo di sufficiente intensità. La distribuzione della ventilazione nei soggetti asmatici è spesso alterata; cioè, le unità polmonari si riempiono e si svuotano in maniera asincrona. L'alterata distribuzione della ventilazione viene quantificata per mezzo del test dell'N2 con respiro singolo e con il test di eliminazione dell'N2 in 7 min. La valutazione dell'elasticità polmonare (compliance polmonare), utilizzando un pallone esofageo per la stima della pressione pleurica, mostra una riduzione del ritorno elastico (particolarmente durante gli attacchi acuti), che spesso si normalizza quando l'asma è in remissione. La capacità di diffusione del monossido di carbonio (DlCO) è generalmente normale. All'inizio di un attacco acuto, può essere presente solo una modesta riduzione del flusso espiratorio forzato fra il 25 e 75% della capacità vitale (FEF25-75%). Con il progredire dell'attacco, la FVC e il FEV1 si riducono progressivamente; il consensuale intrappolamento dell'aria e l'aumento del volume residuo causano iperespansione dei polmoni. Le alterazioni dei flussi, soprattutto di quelli che rappresentano la funzione delle piccole vie aeree, possono persistere per molte settimane dopo un attacco acuto. Conta degli eosinofili: l'eosinofilia (> 250-400 cellule/ml) è comune nell'asma, indipendentemente dal fatto che sia dimostrato un ruolo eziologico dei fattori allergici. In molti asmatici il grado di eosinofilia correla con la gravità dell'asma. La soppressione dell'eosinofilia con i corticosteroidi per via generale è usata come indice dell'appropriatezza del loro dosaggio. Esame dell'espettorato: in un paziente con asma non complicato, l'escreato è molto caratteristico: vischioso, gommoso e biancastro. In presenza di infezione può apparire giallastro, soprattutto negli adulti. Molti eosinofili, spesso organizzati in cordoni, si possono osservare microscopicamente e i granuli eosinofili provenienti dalle cellule distrutte possono osservarsi in tutto lo striscio dell'escreato. I cristalli allungati bipiramidali (di Charcot-Leyden), originati dagli eosinofili, sono frequenti. In caso di infezione batterica respiratoria, specialmente quando ci sia una componente bronchitica, c'è una predominanza di leucociti polimorfonucleati e di batteri. Nell'asma non complicato le colture dell'escreato raramente mostrano batteri patogeni. Rx torace: i reperti variano dalla normalità all'iperinflazione. La trama polmonare è di solito rinforzata, in particolare nell'asma cronico. Un'atelettasia, che in genere interessa il lobo medio destro, è frequente nei bambini e può essere ricorrente. Piccole aree di atelettasia segmentale si osservano frequentemente durante le esacerbazioni e possono essere erroneamente interpretate come polmoniti, ma la rapidità della loro risoluzione è indice di atelettasia. Identificazione degli allergeni: gli irritanti aspecifici, soprattutto il fumo di sigaretta, devono essere valutati. Esacerbazioni correlate con l'esposizione ad allergeni ambientali, l'anamnesi positiva per riniti o la familiarità per atopia suggeriscono fattori allergici estrinseci (v. anche Asma occupazionale nel Cap. 75). Gli allergeni suggeriti dall'anamnesi sono confermati in modo ottimale da una valutazione allergologica che comprenda i test cutanei. (Gli antiistaminici devono essere interrotti almeno per 48 h, ma i corticosteroidi sistemici possono essere continuati senza interferire con la risposta immediata ai test cutanei.) Una risposta negativa a una batteria di antigeni propriamente selezionati indica fortemente l'assenza di una componente allergica. Una risposta positiva indica solamente una potenziale reattività allergica agli allergeni testati. Il significato clinico dei risultati è confermato dalla correlazione di questi con il quadro sintomatologico e con l'esposizione ambientale. Ac IgE-specifici per gli inalanti possono essere rilevati con metodi in vitro (p. es, il test di radioallergoadsorbimento [radioallergosorbent test, RAST]; v. Cap. 148) o test simili sul siero del paziente, ma i test in vitro sono costosi, sono soggetti a errori di laboratorio e offrono poco vantaggio rispetto ai test cutanei correttamente eseguiti e interpretati. Comunque, la misurazione delle IgE totali nel siero o degli anticorpi IgE-specifici verso un piccolo gruppo di allergeni comuni con un metodo in vitro può contribuire a stabilire la costituzione atopica del paziente. I test di broncostimolazione per via inalatoria possono essere eseguiti con allergeni per stabilire il significato clinico di test cutanei positivi o con metacolina o istamina per valutare il grado di iperreattività delle vie aeree in soggetti con asma riconosciuto. Essi facilitano inoltre la diagnosi quando i sintomi sono atipici (p. es., una tosse persistente ma senza sibili respiratori, come nell'asma variante tosse).
Diagnosi e classificazione La diagnosi di asma deve essere presa in considerazione in ogni persona con respiro sibilante; essa è la più verosimile quando episodi di dispnea parossistica tipica compaiono nell'infanzia o nei giovani, con l'interposizione di periodi asintomatici. Una storia familiare di allergia o di asma può essere raccolta nella maggioranza degli asmatici. L'asma può essere classificata in quattro categorie a seconda della gravità (v. Tab. 68-3). Dal momento che l'evoluzione dell'asma è variabile, un paziente può passare da una categoria all'altra. Ogni paziente, a prescindere dalla categoria di gravità, può avere un'esacerbazione lieve, moderata o grave. Alcuni pazienti con asma intermittente hanno gravi esacerbazioni potenzialmente letali intervallate da lunghi periodi senza o con lievi sintomi e una normale funzione polmonare.
Diagnosi differenziale nei bambini L'ostruzione da corpo estraneo deve essere presa in considerazione, specialmente in bambini con sibili respiratori monolaterali o con respiro sibilante a esordio improvviso senza un'anamnesi di precedenti sintomi respiratori. La rx del torace in inspirazione e in espirazione facilita la diagnosi di inalazione di corpo estraneo. I corpi estranei radiopachi sono facilmente riconoscibili alla rx. La rx del torace in espirazione mostra una espirazione di aria ritardata dal polmone interessato ed è particolarmente importante quando il corpo estraneo è radiotrasparente. La presenza di corpi estranei radiotrasparenti può essere stabilita sulla base dell'anamnesi di una comparsa improvvisa di tosse e sibili in un bambino precedentemente sano, associata al reperto di un'asimmetria dell'escursione diaframmatica o di spostamento mediastinico nelle rx del torace eseguite in inspirazione e in espirazione. Malformazioni congenite del sistema vascolare (p. es., anelli o imbrigliamenti vascolari) o del tratto GI e di quello respiratorio (fistola tracheoesofagea) possono comprimere la trachea o i bronchi e causare respiro sibilante nei neonati e nei bambini piccoli (v. Anomalie gastrointestinali nel Cap. 261). Un esofagogramma deve essere inserito della valutazione di un bambino con asma sospetto per escludere la presenza di tali malformazioni. Un'infezione delle prime vie aeree (Upper Respiratory Infection, URI) di origine virale che coinvolge l'epiglottide, la glottide e il sottoglottide generalmente causa i sintomi e i segni del crup (stridore inspiratorio, tosse a tonalità alta e raucedine; v. Crup in Infezioni virali nel Cap. 265) che sono diversi dai sintomi e dai segni delle basse vie aeree dell'asma. Quando si sospettata l'epiglottite, l'epiglottide deve essere esaminata direttamente con grande attenzione e con la possibilità di eseguire un'intubazione immediata nel caso di un'ostruzione acuta delle vie aeree durante l'ispezione. Nei bambini piccoli, i virus, in modo particolare il virus respiratorio sinciziale (Respiratory Syncitial Virus, RSV), può causare bronchiolite con un quadro clinico praticamente identico a quello dell'asma. La bronchiolite, particolarmente quella dovuta a RSV, può precedere la comparsa dell'asma. Se riesaminati più tardi durante l'infanzia, molti bambini con una storia di bronchiolite durante la prima infanzia hanno una funzione respiratoria anormale e una risposta bronchiale patologica al test di provocazione all'istamina e alla metacolina e durante esercizio fisico. I lattanti e i bambini piccoli raramente hanno più di uno o due episodi da infezione da RSV; un'anamnesi di episodi ricorrenti di sintomi ostruttivi delle vie aeree scatenati da infezioni virali respiratorie suggerisce fortemente la diagnosi di asma. Poiché la bronchite cronica è rara nei bambini, nei bambini con tosse cronica e produzione di escreato vanno sempre prese in considerazione patologie sottostanti (p. es., la fibrosi cistica, le deficienze immunitarie, la sindrome da discinesia ciliare).
Diagnosi differenziale negli adulti La broncopneumopatia cronica ostruttiva e lo scompenso cardiaco sono le principali condizioni da considerare nella diagnosi differenziale della dispnea sibilante, sebbene anche la microembolia polmonare multipla occasionalmente causi sibili. I pazienti con polmonite da ipersensibilità presentano a un esame superficiale una somiglianza clinica con gli asmatici, ma generalmente hanno una sintomatologia sistemica più spiccata dopo l'esposizione alle sostanze responsabili e non presentano respiro sibilante, tranne che nell'aspergillosi broncopolmonare allergica (v. Cap. 76). Anche i pazienti con bronco-ostruzione secondaria a neoplasia, aneurisma aortico, tubercolosi endobronchiale o sarcoidosi occasionalmente presentano sibili. Un'ostruzione delle vie aeree superiori dovuta a una disfunzione delle corde vocali può essere diagnosticata utilizzando un broncoscopio flessibile durante un attacco. Altre rare affezioni che possono simulare l'asma comprendono la sindrome da carcinoide, la sindrome di Churg-Strauss e le polmoniti eosinofile (comprendenti l'eosinofilia tropicale e altre infestazioni parassitarie che interessano il polmone durante alcune fasi della malattia). L'infezione da Strongyloides stercoralis deve essere trattata per prevenire l'exitus, ma se è curata con i corticosteroidi, può causare la sindrome da iperinfezione con disseminazione parassitaria e sepsi da gram -. Di solito, la storia di asma è sufficientemente atipica da suggerire un'altra affezione come causa dell'ostruzione delle vie aeree.
Terapia Il trattamento efficace dell'asma consiste nel determinare la gravità dell'asma e nel monitorare il corso della terapia; nel controllare i fattori ambientali per evitare o minimizzare lo scatenarsi dei sintomi o delle esacerbazioni; nell'utilizzare farmaci per gestire le esacerbazioni e per far regredire e per prevenire l'infiammazione delle vie aeree e nel fornire un'educazione sanitaria che promuova la collaborazione tra paziente, famiglia e operatori sanitari. La terapia è mirata a prevenire i sintomi cronici, a conservare una funzione polmonare più vicina possibile al normale, a mantenere normali livelli di attività, a prevenire le esacerbazioni, a ridurre la necessità di accessi al pronto soccorso o di ricoveri ospedalieri, a evitare gli effetti collaterali della terapia e a soddisfare le aspettative di cura del paziente e della famiglia. Controllo ambientale: i fattori ambientali che possono scatenare l'asma comprendono forfore animali, acari delle polveri domestiche, scarafaggi, muffe e pollini. Se si sospetta un allergene si devono eseguire le prove allergometriche cutanee. Se possibile, gli allergeni devono essere eliminati; p. es., i materassi a molle vanno avvolti in un telo di plastica impermeabile con chiusura lampo e teoricamente i tappeti dovrebbero essere tolti, specialmente se il clima è caldo e umido, favorevole alla propagazione degli acari delle polveri domestiche. Alcuni allergeni (p. es., acari della polvere, muffe, pollini) possono essere selezionati per un ciclo di immunoterapia desensibilizzante. Se l'immunoterapia non induce significativi miglioramenti entro 12-24 mesi, deve essere interrotta. Se si verificano miglioramenti, è raccomandabile la prosecuzione della terapia per almeno 3 anni, ma la durata ottimale è sconosciuta. I fattori aspecifici causa di esacerbazioni (p. es., il fumo di sigaretta, forti odori, fumi irritanti e variazioni di temperatura, pressione atmosferica e umidità) devono pure essere ricercati e se possibile controllati. L'aspirina va evitata, specialmente dai pazienti con poliposi nasale, che tendono a sviluppare l'asma indotto da aspirina. Un piccolo numero di asmatici con intolleranza all'aspirina ha reazioni avverse anche da altri FANS e, più raramente, da tartrazina (colorante giallo numero 5 della Food Drug and Cosmetic [FD&C]). Quelli che hanno attacchi dopo aver mangiato gamberetti o aver bevuto vino rosso o birra devono evitare i sulfiti, ampiamente utilizzati come conservanti alimentari. I b-bloccanti, compresi quelli di uso topico per la terapia del glaucoma, peggiorano l'asma. Farmaci: i farmaci antiasmatici possono essere divisi tra quelli usati per alleviare i sintomi (b-agonisti, teofilline e anticolinergici) e quelli usati per il controllo a lungo termine (corticosteroidi, cromoglicato e nedocromile, farmaci attivi sui leucotrieni). I farmaci b-agonisti (b-adrenergici) rilasciano la muscolatura liscia bronchiale e regolano il rilascio dei mediatori, almeno in parte attraverso la stimolazione del sistema adenilciclasi-cAMP. Essi inoltre proteggono dall'azione di vari broncocostrittori, impediscono lo stravaso dal microcircolo all'interno delle vie aeree e aumentano la clearance mucociliare. Questi farmaci comprendono l'adrenalina, l'isoproterenolo (ancora usato solo raramente) e i b2-agonisti più selettivi (che hanno un effetto di broncodilatazione b2 relativamente maggiore e un effetto cardiostimolante b1 minore). I b2-agonisti comunemente usati comprendono il salbutamolo, la terbutalina, il pirbuterolo, il metaproterenolo, il bitolterolo e l'isoetarina. Un b2-agonista inalatorio è il farmaco di prima scelta per risolvere la broncocostrizione acuta e per prevenire il broncospasmo indotto dall'esercizio fisico. Dopo l'inalazione, i b2-agonisti hanno una rapida comparsa d'azione (entro pochi minuti), ma la maggior parte è attiva solo per 4-6 h. Il salmeterolo, un b2-agonista a lunga azione (fino a 12 h), è utile nel controllare i sintomi notturni. La sua associazione con un corticosteroide inalatorio è efficace per la terapia di mantenimento. Il salmeterolo non deve essere utilizzato per trattare i sintomi acuti; in questo contesto sono state riportate delle morti per asma. Gli effetti dannosi dei b2-agonisti sono dose-dipendenti; sono più frequenti dopo somministrazione orale che dopo aerosol poiché la dose necessaria PO è molto più alta (mg contro mg). Le formulazioni orali a rilascio ritardato sono utili nel prevenire l'asma notturno. La teofillina (una metilxantina) rilascia la muscolatura liscia bronchiale e ha una qualche modesta attività antiinfiammatoria. Il suo meccanismo d'azione non è chiaro, ma sembra che inibisca il rilascio intracellulare di calcio, diminuisca lo stravaso dal microcircolo nella mucosa delle vie aeree e inibisca la risposta ritardata agli allergeni. La teofillina diminuisce l'infiltrazione di eosinofili nella mucosa bronchiale e di linfociti T nell'epitelio. Essa aumenta la contrattilità miocardica e diaframmatica. La teofillina non è più somministrata EV di routine nelle esacerbazioni asmatiche acute. Tuttavia, per il controllo a lungo termine, essa è un utile coadiuvante dei b-agonisti. La formula ritardata della teofillina è molto utile per il trattamento dell'asma notturno. Poiché ha un ridotto indice terapeutico e può causare gravi reazioni collaterali, i medici devono avere familiarità con la sua farmacologia clinica, particolarmente con le interazioni farmacologiche e con altri fattori (p. es., la febbre) che interferiscono con il suo metabolismo e diminuiscono la sua velocità di eliminazione. I livelli sierici di teofillina devono essere monitorati periodicamente ed essere mantenuti tra 10 e 15 mg/ml (56 -83 mmol/ l). Gli agenti anticolinergici (p. es., l'atropina e l'ipratropio bromuro) bloccano le vie colinergiche che causano ostruzione delle vie aeree inibendo competitivamente i recettori colinergici muscarinici. Se questi farmaci migliorino l'effetto di broncodilatazione dei b2-agonisti nell'asma acuto è controverso. Gli anticolinergici bloccano anche il riflesso di broncocostrizione dovuto a sostanze irritanti o all'esofagite da reflusso. Il ruolo degli anticolinergici nel trattamento di mantenimento non è ancora stato definito. Gli effetti collaterali comprendono xerostomia e, se spruzzati negli occhi, visione sfocata. I corticosteroidi inibiscono l'attrazione delle cellule infiammatorie nella sede di una reazione allergica e ne inibiscono l'attivazione, risolvono la desensibilizzazione ("down-regulation") dei recettori per i b2-agonisti, bloccano la sintesi dei leucotrieni, inibiscono la produzione di citochine e l'attivazione delle proteine di adesione. I corticosteroidi, particolarmente se somministrati per aerosol, bloccano la risposta tardiva (ma non quella immediata) agli allergeni inalati e la conseguente iperreattività bronchiale. Con la terapia a lungo termine, l'iperreattività bronchiale diminuisce gradualmente. L'uso precoce dei corticosteriodi durante un'esacerbazione spesso la interrompe, riduce la necessità di ricovero, previene la ricaduta e accelera il recupero. L'uso a breve termine (p. es., per 5-7 gg) di alte dosi per la risoluzione di un attacco non si associa a effetti collaterali significativi. Gli steroidi inalatori sono indicati nella prevenzione dei sintomi a lungo termine e nella soppressione, nel controllo e nella risoluzione dell'infiammazione. Essi riducono in modo sostanziale la necessità di proseguire una terapia corticosteroidea orale a eccezione dei casi più gravi, ma non sono utilizzati per l'asma acuto. Gli effetti collaterali dei corticosteroidi inalatori comprendono la disfonia e la candidosi orale. Queste possono essere prevenute o alleviate prescrivendo al paziente l'uso di un distanziatore o gargarismi con acqua dopo l'inalazione dei corticosteroidi. Gli effetti sistemici sono tutti correlati con il dosaggio e si verificano principalmente a dosaggi superiori a 2000 mg/die. Essi comprendono la soppressione dell'asse adrenoipofisario, il ritardo di crescita nei bambini, l'osteoporosi postmenopausale nelle donne, l'assottigliamento della pelle e la facilità a sviluppare lividi. Negli asmatici, una TBC quiescente è di rado riattivata dall'uso di corticosteroidi sistemici. Il cromoglicato e il nedocromile sono somministrati per via inalatoria come profilassi. Essi inibiscono il rilascio dei mediatori dalle cellule infiammatorie, riducono l'iper-reattività bronchiale e bloccano la fase immediata e tardiva della risposta agli allergeni. Essi sono utili nei bambini e in alcuni adulti solamente come terapia di mantenimento e non trovano alcuna indicazione nel trattamento di un attacco acuto. Sono i più sicuri tra i farmaci antiasmatici. Il nedocromile ha un sapore non gradevole. I modificatori dei leucotrieni comprendono il montelukast e lo zafirlukast, inibitori competitivi selettivi dei recettori del LTE4 e del LTD4 e lo zileuton, un inibitore della 5-lipossigenasi. Sebbene il loro ruolo nella terapia non sia stato stabilito, questi farmaci, assunti per via orale, sono indicati per il controllo a lungo termine e per la prevenzione dei sintomi nei pazienti _ 12 anni (_ 6 anni per il montelukast) con un'asma lieve persistente. Lo zileuton può causare un aumento dose-correlato dell'ALT o dell'AST; il montelukast no. Con lo zafirlukast si verificano interazioni farmacologiche mediate dagli enzimi del citocromo P-450; in un piccolo numero di pazienti è comparsa la sindrome di Churg-Strauss. Educazione e informazione del paziente: l'importanza dell'educazione del paziente non può essere sovrastimata: quanto più i pazienti conoscono l'asma, compresi i fattori che scatenano una crisi, quale farmaco usare e quando, come usare un distanziatore con un'aerosol predosato e quanto sia importante un intervento precoce con i corticosteroidi quando l'asma peggiora, tanto meglio andrà la loro malattia. Il monitoraggio del picco di flusso combinato con l'informazione del paziente sull'asma è estremamente utile per i pazienti con asma persistente moderato o grave. Quando l'asma è quiescente, una sola misurazione al mattino è sufficiente. Se il picco di flusso del paziente diminuisce a < 80% del migliore valore personale, allora è utile il monitoraggio per due volte al giorno della variabilità giornaliera. Una variazione giornaliera > 20% indica instabilità delle vie aeree e la necessità di modificare il regime terapeutico. Ogni paziente deve avere un piano di azione scritto per la gestione giorno per giorno, specialmente per la gestione degli attacchi acuti.
Terapia giorno per giorno L'uso appropriato dei farmaci tiene lontano dal pronto soccorso e dall'ospedale la maggioranza degli asmatici. La scelta e l'uso graduale dei farmaci si basano sulla gravità dell'asma (v. Tab. 68-4). I pazienti con asma lieve intermittente non hanno bisogno di un trattamento quotidiano. Un b2-agonista ad azione breve (p. es., due inalazioni di salbutamolo) è sufficiente per i sintomi acuti. L'uso di questo farmaco per più di due volte alla settimana può indicare la necessità di un controllo a lungo termine. Indipendentemente dalla gravità dell'asma, il frequente bisogno di un b2-agonista indica che l'asma non è ben controllato. Per i pazienti con asma lieve persistente, è indicata una terapia antiinfiammatoria, come un corticosteroide inalatorio a basse dosi o come il cromoglicato o il nedocromile. Particolarmente nei bambini, il cromoglicato è spesso provato prima dei corticosteroidi. In alternativa, le teofilline a lento rilascio possono essere prescritte a dosi sufficienti a produrre concentrazioni seriche di 10-15 mg/ml (56-83 mmol/l); il dosaggio varia con l'età e il peso (solitamente 300 mg PO bid negli adulti). Il montelukast 5 mg (per pazienti da 6 a 14 anni) o 10 mg (per gli adulti) una volta al giorno alla sera o lo zafirlukast 20 mg bid 1 h prima o 2 h dopo i pasti o lo zileuton 600 mg/die qid (per i pazienti > 12 anni) possono essere presi in considerazione. Per i sintomi acuti, può essere usato un b2-agonista ad azione breve (p. es., due inalazioni di salbutamolo). L'aumento della necessità di un b2-agonista suggerisce che la terapia antiinfiammatoria deve essere aumentata. I pazienti con asma moderato persistente devono essere trattati con un corticosteroide inalatorio a un dosaggio regolato in base alla loro risposta clinica. L'aggiunta di un b2-agonista ad azione prolungata (salmeterolo) è utile per i pazienti con asma notturno e spesso consente di ridurre il dosaggio dei corticosteroidi inalatori. Una preparazione orale di un b2-agonista a lento rilascio o una teofillina a lento rilascio può sostituire un b2-agonista inalatorio ad azione prolungata, ma entrambi sono associati a maggiori effetti collaterali, soprattutto nelle persone anziane. Una minoranza degli asmatici è affetta da asma grave persistente; spesso essi hanno bisogno di parecchi farmaci a dosaggi elevati. Essi devono assumere una terapia antiinfiammatoria ad alto dosaggio con un corticosteroide inalatorio (sempre utilizzando un distanziatore), un b2-agonista a lunga azione, sia esso un b2-agonista inalatorio ad azione prolungata (come il salmeterolo) o un b2-agonista a lento rilascio in compresse e una teofillina a lento rilascio o un modificatore dei leucotrieni. I pazienti gravemente compromessi possono aver bisogno dei corticosteroidi sistemici; uno schema terapeutico a giorni alterni aiuta a minimizzare gli effetti collaterali associati a una terapia quotidiana con corticosteroidi. Una volta che il corticosteroide inalatorio controlla l'asma in maniera ottimale, il suo dosaggio deve essere regolato alla dose minima sufficiente per mantenere il controllo. Un b2-agonista inalatorio ad azione breve è necessario per il controllo dei sintomi acuti.
Terapia di un attacco acuto Un attacco acuto di asma può essere lieve (stadio I), moderato (stadio II), grave (stadio III) o causare insufficienza respiratoria (stadio IV). Nello stadio I o II, i pazienti sono di solito trattati con un broncodilatatore per aerosol (p. es., una soluzione di salbutamolo allo 0,5% o 5 mg/ ml) mediante un nebulizzatore alimentato da aria compressa. Negli adulti con asma acuto, il salbutamolo può essere somministrato con pari efficacia con uno spray predosato con un distanziatore o con un nebulizzatore alimentato da aria compressa. In alternativa, l'adrenalina può essere iniettata per via sottocutanea e, se necessario, ripetuta una volta o due ogni 20-30 min. La terbutalina per via sottocutanea può essere preferibile all'adrenalina negli adulti per il suo effetto cardiovascolare minore; la sua durata di azione è un poco più lunga. (La Tab. 68-5 elenca i dosaggi dei b2-agonisti.) Se non c'è risposta dopo tre somministrazioni di b2-agonisti per aerosol e/o iniezioni di adrenalina, bisogna procedere alla somministrazione EV di teofillina (sotto forma di aminofillina). Benché alcuni studi indichino che la somministrazione EV di aminofillina in pazienti in pronto soccorso sottoposti a una terapia ottimale con b2-agonisti (ogni 20 min per tre volte) non aggiunga nulla se non effetti collaterali, molti medici esperti credono che l'aminofillina sia ancora indicata. Se il paziente non risponde ai b2-agonisti inalati in modo ottimale e deve essere ricoverato, molti medici esperti raccomandano l'uso di aminofillina EV, benché anche questa' indicazione sia controversa. Per bambini e adulti, l'aminofillina si inizia con un bolo EV di aminofillina 6 mg/kg (a una concentrazione di 25 mg/ml, diluita 1:1 con liquidi EV) iniettato in circa 20 min; successivamente si innesta un'infusione continua, inizialmente a un dosaggio di 0,45 mg/kg/h per gli adulti e di 0,8-1,0 mg/kg/h per i bambini di età < 12 anni. I livelli sierici devono essere misurati 1, 12 e 24 h dopo l'inizio dell'infusione; livelli sierici tra 10 e 15 mg/ml (56 a 83 mmol/l) sono efficaci e sicuri. Se non è possibile l'infusione continua, l'aminofillina alla dose di 4-6 mg/kg EV in 20 min q 6 h è un'alternativa accettabile. La soluzione nebulizzata di ipratropio bromuro (0,25 mg/ml) può essere usata con il salbutamolo nebulizzato nei pazienti che non hanno mostrato una risposta ottimale a quest'ultimo. Per gli adulti, la dose è 0,5 mg q 30 min per tre dosi, poi q 2-4 h secondo il bisogno. Ai bambini si danno 0,25 mg q 20 min per tre dosi, poi q 2-4 h. Per gli adulti che si presentano allo stadio II di un attacco, si somministra un corticosteroide (prednisone, prednisolone o metilprednisolone) da 120 a 180 mg/die per os in tre o quattro dosi frazionate per 48 h. La dose può quindi essere ridotta a 60-80 mg/die finché il picco di flusso espiratorio (Peak Expiratory Flow, PEF) non raggiunge il 70% del migliore personale o del predetto. Ai bambini si prescrivono 1 mg/kg ogni 6 h per 48 h, poi 1-2 mg/kg/die (fino a un massimo di 60 mg/die) in due dosi frazionate fino a che il PEF non è il 70% del migliore personale o del predetto. Per i pazienti ambulatoriali, si somministra per 3-10 giorni un bolo d'attacco di 40-60 mg in dose singola o in due dosi frazionate per gli adulti o 1-2 mg/kg/die (fino a un massimo di 60 mg/die) per i bambini. Somministrare corticosteroidi EV non è necessario, ma se è già disponibile una via EV, somministrare metilprednisolone EV è spesso vantaggioso. Le raccomandazioni sopra elencate per i dosaggi non sono state rigorosamente studiate; il principio guida è di usare i corticosteroidi precocemente e in dosaggi adeguati (v. sopra). I gas del sangue arterioso devono essere misurati, specialmente se il paziente non risponde rapidamente a un b2-agonista inalatorio (entro circa 30 min), se il paziente mostra marcata sofferenza o sta peggiorando, o se lo stadio della crisi è non chiaro. Nello stadio III, i gas del sangue arterioso devono essere misurati immediatamente. Una soluzione di salbutamolo nebulizzato (5 mg/ml) viene prescritta mediante una nebulizzazione continua con ossigeno attraverso una maschera; la dose è di 10-15 mg/h per gli adulti e di 0,5 mg/kg/h (massimo 15 mg/h) per i bambini. Se un paziente continua ad avere grave sofferenza respiratoria, viene iniziata un'infusione continua di aminofillina. La dose può essere aumentata fino a 1 mg/kg/ h nei giovani e negli adulti di mezza età e fino a 1,25 mg/kg/h nei bambini. I livelli sierici della teofillina devono essere monitorati. Maggior cautela e dosaggi più bassi (ridotti da 1/3 a 1/2) devono essere usati nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, con epatopatia o anziani. Per i pazienti trattati con farmaci che notoriamente riducono la clearance sierica di teofillina (p. es., cimetidina, eritromicina, ciprofloxacina) si deve ridurre la dose del 25-50% e le concentrazioni sieriche devono essere controllate. L'O2 deve essere somministrato al flusso inspiratorio (FiO2) appropriato per correggere l'ipossiemia attraverso le cannule nasali o la maschera facciale. I corticosteroidi vengono prescritti come ai pazienti che si presentano allo stadio II, ma il metilprednisolone EV è il farmaco utilizzato più di frequente. I criteri per l'ospedalizzazione variano, ma sono indicazioni nette un mancato miglioramento, un affaticamento ingravescente, una ricaduta dopo ripetute somministrazioni di b-agonisti e aminofillina e un decremento significativo della PaO2 (< 50 mm Hg) o un incremento della PaCO2 (> 50 mm Hg), suggestivi di una progressione verso l'insufficienza respiratoria. Troppi pazienti con gravi attacchi asmatici sono rimandati a casa dal pronto soccorso degli ospedali. Ai pazienti che sono o stanno entrando nello stadio IV, oltre ai b-agonisti e alla teofillina, va somministrato immediatamente metilprednisolone 1-2 mg/kg EV q 4-6 h. Per i pazienti nello stadio IV che non rispondono favorevolmente alla terapia aggressiva con b2-agonisti e con corticosteroidi e che presentano affaticamento e progressivo deterioramento degli scambi gassosi e del pH, si deve considerare la possibilità di un'intubazione endotracheale e di una respirazione assistita (v. Cap. 66). Tali pazienti vanno ricoverati in un'unità di terapia intensiva. L'ansia può divenire estrema in molti stadi dell'asma a causa dell'ipossia e della sensazione di soffocamento. Il trattamento dei problemi respiratori di fondo, compreso l'uso ragionato dell'O2-terapia, è l'approccio preferito, soprattutto quando condotto da personale medico calmo, attento e collaborativo. L'uso dei sedativi in pazienti non intubati comporta l'aumento della mortalità e della necessità di ricorrere alla ventilazione meccanica. Le infezioni del tratto respiratorio che riacutizzano l'asma sono soprattutto di tipo virale; le infezioni batteriche raramente giocano un ruolo significativo, specialmente nei bambini. Tuttavia, se il paziente espettora escreato giallastro, verde o marrone e la colorazione di Wright dell'escreato mostra una prevalenza di leucociti polimorfonucleati, si prescrivono empiricamente degli antibiotici. Gli antibiotici sono appropriati soprattutto negli adulti con una tendenza accertata alla bronchite cronica o ricorrente. L'antibiotico dovrebbe essere scelto in base agli esami batteriologici, ma di solito l'amoxicillina risulta efficace. In pazienti allergici agli antibiotici b-lattamici, si possono somministrare eritromicina, tetracicline o trimetoprim-sulfametossazolo; le tetracicline non devono essere somministrate ai bambini piccoli. L'O2-terapia è sempre indicata, perché i pazienti con un grave attacco di asma sono invariabilmente ipossiemici. I livelli arteriosi dei gas del sangue condizionano la FiO2; la PaO2 va mantenuta > 60 mm Hg, tra 70 e 90 mm Hg, se possibile. Un pulsossimetro digitale non invasivo per stabilire la saturazione in O2 (SaO2) può sostituire l'emogasanalisi arteriosa nei pazienti con PaCO2 e pH arterioso stabili; la SaO2 deve essere 90-95%. Nei pazienti che non riescono a sopportare la maschera Venturi, le cannule nasali a bassa FiO2 (2-4 l/min) spesso ottengono lo stesso risultato. L'O2 può seccare la mucosa delle vie aeree, perciò deve essere sempre umidificato. L'equilibrio idroelettrolitico può essere alterato specialmente quando gli episodi durano > 12 h. Le perdite idriche pregresse o in atto vanno rimpiazzate con un'infusione continua di liquidi sufficienti a stimolare una diuresi adeguata all'età e alla corporatura del paziente, piuttosto che una quantità arbitraria nelle 24 h. Un'iperidratazione può causare edema polmonare. Può essere necessario aggiungere un supplemento di potassio all'infusione, dal momento che esso si ridistribuisce in relazione a cambiamenti del pH arterioso e tissutale e al turnover dei liquidi nel paziente disidradato. Inoltre, le alte dosi di idrocortisone (ma non di metilprednisolone) e b2-agonisti somministrate nel corso dell'infusione EV di liquidi favoriscono la perdita urinaria del potassio. L'umidificazione dell'aria o dell'O2 inalato riduce le perdite eccessive di fluidi dal tratto respiratorio. L'acidosi respiratoria può svilupparsi negli episodi gravi e prolungati; il pH arterioso può scendere in modo allarmante fino a valori di 7-7,1. A tale stadio, la maggior parte dei pazienti viene intubata e sottoposta a respirazione assistita, poiché l'acidosi respiratoria riflette soprattutto un problema di meccanica respiratoria che deve essere risolto. La ventilazione volumetrica viene solitamente utilizzata perché è in grado di assicurare una ventilazione alveolare ragionevolmente costante quando la resistenza delle vie aeree è alta e variabile. La modalità centrale è preferita, anche se molti pazienti necessitano di farmaci sedativi, talvolta con paralisi muscolare, per ottenere un controllo completo con il ventilatore. Per ridurre al minimo l'iperinflazione polmonare in pazienti con livelli pericolosamente elevati di pressione positiva di fine espirazione endogena (auto-PEEP o PEEP intrinseca), il ventilatore deve essere regolato a una frequenza di 8-14 atti/min, con un alto flusso inspiratorio (> 60-80 l/min). Come risultato, il tempo inspiratorio è breve, con un rapporto inspirazione/espirazione di 1:3-1:4; tali impostazioni consentono l'ottimizzazione dell'espirazione nei pazienti con grave limitazione al flusso espiratorio. Ciò nonostante, in alcuni pazienti con uno stato di male asmatico, la resistenza delle vie aeree è così elevata che si manifestano livelli pericolosamente elevati di pressione di picco nelle vie aeree (_ 55-60 cm H2O), di plateau di pressione delle vie aeree (_ 35-40 cm H2O) e di auto-PEEP (_ 15-20 cm H2O). Possono comparire un barotrauma potenzialmente letale (pneumomediastino, pneumotorace) e l'ipotensione. In questa situazione impostare un'ipoventilazione controllata e permettere una certa ipercapnia è accettabile. La scelta di un volume corrente contenuto (7-10 ml/ kg) e di una frequenza respiratoria bassa (9-12 atti/min) con una complessiva riduzione della ventilazione minuto (in combinazione con alti flussi inspiratori) può correggere una grave iperinflazione polmonare con una pressione nelle vie aeree inaccettabilmente alta. Se la PaCO2 aumenta a > 80-90 mm Hg e il pH arterioso scende a < 7,20, va iniziata un'infusione lenta di sodio bicarbonato per mantenere il pH tra 7,20 e 7,25. La maggiore parte dei pazienti tollera questo approccio. Quando l'ostruzione delle vie aeree è ridotta e la PaCO2 e il pH arterioso si normalizzano, i pazienti possono essere rapidamente svezzati dal ventilatore dopo la sospensione dei sedativi e dei farmaci paralizzanti. Occasionalmente alcuni pazienti trattati con farmaci paralizzanti mostrano una grave debolezza muscolare generalizzata per diverse settimane o mesi.
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