Eziologia e patogenesi

Circa la metà dei casi di anemia aplastica vera (più comune negli adolescenti e nei giovani adulti) sono idiopatici. Le cause riconosciute sono chimiche (p. es., benzene, arsenico inorganico), radiazioni e farmaci (p. es., antineoplastici, antibiotici, FANS, anticonvulsivi). Il meccanismo non è conosciuto, ma sembra risiedere in un’ipersensibilità selettiva (forse su base genetica). Alcuni bambini con aberrazioni cromosomiche presentano una rara forma di anemia aplastica, l’anemia di Fanconi (un tipo di anemia aplastica familiare caratterizzata da alterazioni ossee, microcefalia, ipogonadismo e pigmentazione bruna della cute). Non viene quindi di solito eseguita una diagnosi specifica finché non sopraggiunge qualche disturbo. Tali stati morbosi (specialmente disordini infettivi o infiammatori) possono determinare una citopenia periferica. Con la risoluzione della sopraggiunta forma morbosa, i valori periferici tornano alla norma, nonostante la riduzione della massa cellulare midollare.

L’aplasia pura, d’altra parte, prevede un meccanismo di distruzione selettiva dei precursori eritroidi; quindi, l’eritroblastopenia acuta consiste nella scomparsa breve e reversibile dei precursori dei GR nel midollo durante il decorso di malattie virali acute di vario tipo, specialmente nei bambini. L’infezione con il parvovirus umano sembra essere la causa più comune di questo evento. Questa condizione può essere riconosciuta in modo fortuito, in quanto l’anemia dura più dell’infezione acuta. L’aplasia cronica dei GR è stata associata a disordini emolitici (eritrobastopenia acuta), a timomi e danni immunologici e, meno frequentemente, a farmaci (p. es., tranquillanti, anticonvulsivi), tossine (fosfati organici), carenza di riboflavina e leucemia linfatica cronica. Una rara forma congenita, la sindrome di Blackfan-Diamond, un tempo ritenuta manifestarsi nell’infanzia, è stata riscontrata nell’età adulta. La presenza di anomalie ossee del pollice o delle dita e la bassa statura suggeriscono la diagnosi.

Sintomi, segni ed esami di laboratorio

Sebbene l’esordio dell’anemia aplastica sia di solito insidioso, verificandosi spesso dopo settimane o mesi dall’esposizione a una sostanza tossica, occasionalmente è acuto. I segni variano con la gravità della pancitopenia. I sintomi generali dell’anemia sono di solito gravi. Un pallore cereo della cute e delle mucose è caratteristico. Nelle forme croniche vi può essere una considerevole pigmentazione scura della cute.

Può manifestarsi grave trombocitopenia, con emorragie della cute e delle membrane mucose. Sono frequenti anche emorragie nel fondo oculare. È comune un’agranulocitosi con infezioni a rischio di vita. Non c’è splenomegalia, se non quando essa venga indotta dall’ emosiderosi trasfusionale.

I GR sono normocromo-normocitici (di rado marginalmente macrocitici). È frequente una conta dei GB  1500 ml³, con prevalente riduzione dei granulociti. Le piastrine sono spesso marcatamente ridotte. I reticolociti sono diminuiti o assenti, anche quando coesiste emolisi. L’aspirato midollare è acellulare. La sideremia è elevata.

I sintomi dell’aplasia pura dei GR sono generalmente modesti e dipendono dal grado dell’anemia o dai concomitanti problemi di base. La cellularità e la maturazione midollare possono essere normali, a eccezione dell’assenza completa dei precursori eritroidi.

Terapia

La globulina equina antitimocita (Antithymocyte Globulin, ATG), somministrata a dosi di 15 mg/kg diluiti in 500 ml di soluzione fisiologica da infondere EV in 4-6 h per 10 giorni consecutivi, ha mostrato una risposta positiva in circa il 60% dei pazienti; la terapia con ATG è diventata la terapia di scelta per i pazienti anziani o per coloro che non hanno un donatore compatibile per il trapianto di midollo. Poiché la ATG è un prodotto biologico e può dar luogo a reazioni allergiche e a malattia da siero, tutti i pazienti necessitano di prove cutanee (per identificare allergie al siero di cavallo) e contemporaneamente di terapia corticosteroidea (prednisone 40 mg/ m²/ die, iniziando dal 7° giorno e continuando il trattamento per 10 giorni o fino alla scomparsa dei sintomi). La ciclosporina (5-10 mg/kg/die PO) ha mostrato un’efficacia equivalente alla ATG e ha fornito una risposta nel 50% circa dei casi non responsivi alla ATG, suggerendo che il meccanismo d’azione possa essere differente. È anche efficace una terapia combinata con ATG e ciclosporina. L’efficacia di questi agenti ha limitato il ricorso al trapianto ai casi molto gravi o non rispondenti. I pazienti resistenti alla terapia con ATG o con ciclosporina possono rispondere al trattamento con citochine (EPO, G-o GM-CSF).

Il trapianto di midollo osseo prelevato o da un gemello monocoriale o da un fratello con un HLA compatibile è un trattamento di efficacia dimostrata per l’anemia aplastica grave nei soggetti di età < 30 anni. Alla diagnosi di anemia aplastica deve seguire la valutazione della compatibilità per l’HLA dei fratelli del paziente. Poiché le trasfusioni rappresentano un rischio per il futuro successo del trapianto, gli emoderivati dovrebbero essere utilizzati soltanto in caso di assoluta necessità.

Pazienti con eritroblastopenia pura dei GR sono stati trattati con successo con farmaci immunosoppressivi (prednisone, ciclosporina e ciclofosfamide), specialmente nei casi correlati a un meccanismo immunologico. Poiché i pazienti con eritroblastopenia pura associata a timoma migliorano dopo timectomia, la presenza di tale lesione dovrebbe essere ricercata tramite TC per valutare la possibilità di un intervento chirurgico.