ANEMIE CAUSATE DA ALTERAZIONI DEL GLOBULO ROSSO

L’analisi del citoscheletro della membrana dei GR mostra che la maggior parte delle alterazioni strutturali ereditarie o acquisite, deriva da modificazioni derivanti dalle proteine di membrana. Gli studi di queste proteine del citoscheletro (a- e b-spectrina, proteina 4,1, F-actina, ankirina) hanno evidenziato in queste anemie emolitiche anomalie quantitative e funzionali. I casi congeniti spesso presentano una familiarità. Tuttavia il meccanismo per il quale queste alterazioni delle proteine strutturali determinano l’emolisi è sconosciuto.

ANOMALIE CONGENITE DELLA MEMBRANA ERITROCITARIA

(V. anche Porfiria eritropoietica congenita nel Cap. 14)

La sferocitosi ereditaria (ittero cronico familiare; ittero emolitico congenito; ittero cronico acolurico; sferocitosi familiare; anemia sferocitica) è una malattia cronica trasmessa come carattere dominante e caratterizzata da emolisi di GR sferoidali, anemia, ittero e splenomegalia. Sebbene di solito uno o più membri di una stessa famiglia presentino ittero, anemia o splenomegalia, è possibile che si verifichi il salto di una o più generazioni, in rapporto alle modificazioni del grado di penetranza del gene interessato.

L’ellissocitosi ereditaria (ovalocitosi) è una rara malattia autosomica dominante nella quale i GR sono ovali o di forma ellittica o ovalare; l’emolisi è di solito assente o minima, con anemia modesta o assente; spesso è presente splenomegalia. L’anomalia dei GR consegue ad alterazione delle proteine di membrana.

Eziologia e patogenesi

Nella sferocitosi ereditaria la superficie occupata dalla membrana cellulare è ridotta in misura sproporzionata rispetto al contenuto intracellulare. Diverse anomalie a carico delle proteine di membrana sono responsabili delle modificazioni in senso sferocitico. La riduzione dell’area di superficie della cellula si ripercuote negativamente sulla flessibilità necessaria alla cellula per passare attraverso il microcircolo splenico. Come risultato, si verifica emolisi nella milza.

Sintomi e segni

Sintomi e segni nella sferocitosi ereditaria sono generalmente modesti e l’anemia può essere così ben compensata che non è riconosciuta fino a quando una malattia intercorrente sopprime l’eritropoiesi. Nei casi gravi sono presenti un modesto ittero e i sintomi dell’anemia. Le crisi aplastiche derivanti da infezioni intercorrenti possono aggravare l’anemia. La splenomegalia è quasi sempre presente, ma raramente causa disturbi addominali. L’epatomegalia può essere presente. La colelitiasi (calcoli pigmentari) è comune e può rappresentare il sintomo principale all’esordio. Occasionalmente sono state evidenziate alterazioni scheletriche congenite (p. es., turricefalia e polidattilia).

Gli aspetti clinici nell’ellissocitosi ereditaria sono simili a quelli presenti nella sferocitosi ereditaria ma tendono a essere più modesti.

Esami di laboratorio

L’entità dell’anemia è estremamente variabile. Durante una crisi aplastica, la conta eritrocitaria (normalmente 3-4 milioni/ml) può scendere a valori < 1 milione/ml e il livello dell’Hb diminuisce in modo proporzionale alla conta. Poiché i GR sono sferoidali e il MCV è normale, il diametro corpuscolare medio è inferiore ai valori normali e i GR sembrano microsferociti. La MCHC è aumentata. Sono frequenti una reticolocitosi del 15-30% e una leucocitosi.

La fragilità dei GR, misurata dal test di fragilità osmotica, è caratteristicamente aumentata, ma nei casi lievi essa può essere normale a meno che il sangue, sterile e defibrinato, non venga prima incubato a 37°C per 24 ore. Il test di Coombs diretto è negativo. L’autoemolisi dei GR è aumentata e può essere corretta dall’aggiunta di glucoso.

Prognosi e terapia

La splenectomia è il solo trattamento specifico per la sferocitosi o l’ellissocitosi ereditaria. Essa trova indicazione nei pazienti di età < 45 anni con significativa anemia persistente (Hb< 10 g), ittero o colica biliare o crisi aplastica (eritroblastopenia). Prima della splenectomia, il paziente deve essere immunizzato con il vaccino pneumococcico e con quello per Haemophilus influenzae. Nel corso della splenectomia una colecisti con calcoli o con segni di malattia deve essere rimossa. Dopo la splenectomia i sintomi scompaiono, la conta dei GR aumenta e quella reticolocitaria torna alla norma; poiché la sferocitosi persiste, la fragilità eritrocitaria del sangue è ulteriormente aumentata, ma il paziente indubbiamente sta meglio poiché il filtro (milza) contro queste cellule alterate è assente e le cellule sopravvivono più a lungo in circolo.

MALATTIE ACQUISITE DELLA MEMBRANA ERITROCITARIA

La stomatocitosi è una condizione in cui la normale area pallida centrale del GR acquista una forma di tipo a bocca o a fessura. Queste cellule accompagnano anemie emolitiche congenite e acquisite. I sintomi sono direttamente correlati al grado dell’anemia.

La rara forma congenita, che presenta una trasmissione autosomica, è ben caratterizzata. La membrana del GR è iperpermeabile ai cationi monovalenti; gli spostamenti degli anioni e cationi divalenti sono invece normali. I GR circolanti (20-30%) sono stomatociti; la fragilità dei GR è aumentata e così anche l’autoemolisi che non sempre viene corretta dal glucoso. Con la splenectomia si ha un miglioramento dell’anemia in alcuni casi

La stomatocitosi acquisita, con anemia emolitica, si manifesta soprattutto subito dopo un’ingestione eccessiva di alcolici. Entro 2 sett. dalla sospensione dell’uso di alcol si assiste alla scomparsa degli stomatociti nel sangue periferico e dell’aumentata emolisi.

Anemia causata da ipofosfatemia: la flessibilità del GR dipende dai livelli intracellulari di ATP, Ca e Mg. Poiché il contenuto di ATP del GR è correlato alla concentrazione del P sierico, l’ipofosfatemia (livelli sierici < 0,5 mg/dl [< 0,16 mmol/l]) porta alla deplezione dell’ATP del GR; la sequela del complesso metabolico della ipofosfatasemia comprende anche il deficit di acido 2,3-difosfoglicerico, una deviazione verso sinistra della curva di dissociazione dell’O₂, una riduzione dell’utilizzazione del glucoso e la produzione di lattato. I GR, divenuti rigidi, sono suscettibili alla lisi nei capillari, si ha quindi un’anemia emolitica con lesioni della membrana e microsferocitosi.

Un’ipofosfatemia grave si ha nell’astinenza dall’alcol, nel diabete mellito, nella fase della guarigione (poliurica) dopo ustioni gravi, nell’iperalimentazione, nell’alcalosi respiratoria grave o nei pazienti uremici dializzati che vengono trattati con antiacidi. Poiché queste alterazioni possono essere o prevenute o reversibili se i livelli di ATP cellulare vengono preservati attraverso la somministrazione di fosfati, la terapia deve essere diretta alla prevenzione dell’ipofosfatemia e alla pronta somministrazione di fosfati allorché venga riconosciuta una condizione di deplezione.