11. EMATOLOGIA E ONCOLOGIA

127. ANEMIE

Condizioni in cui il numero dei GR o il contenuto di Hb diminuiscono a causa di perdita ematica, eritropoiesi insufficiente, emolisi eccessiva o una combinazione di queste modificazioni.

ANEMIE CAUSATE DA IPEREMOLISI

EMOLISI DA DIFETTI INTRINSECI DEL GLOBULO ROSSO

ANEMIE CAUSATE DA DIFETTOSA SINTESI EMOGLOBINICA

(Emoglobinopatie)

Alterazioni genetiche della molecola dell’Hb che si rendono evidenti attraverso alterazioni delle caratteristiche chimiche, della mobilità elettroforetica o delle proprietà fisiche della proteina.

MALATTIA A CELLULE FALCIFORMI

(Malattia da emoglobina S; drepanocitosi; meniscocitosi)

Anemia emolitica cronica che si manifesta quasi esclusivamente nella razza nera ed è caratterizzata da GR con forma a falce, alterazione dovuta alla presenza di Hb S nell’individuo omozigote.

Sommario:

Eziologia, incidenza e patogenesi
Sintomi e segni
Esami di laboratorio e diagnosi
Prognosi e terapia


Eziologia, incidenza e patogenesi

Gli omozigoti presentano un’anemia a cellule falciformi (circa lo 0,3% dei neri americani); gli eterozigoti non sono anemici, ma il trait falciforme (falcemia) può essere dimostrata in vitro (8-13% della popolazione nera).

Nell’Hb S il sesto aminoacido della catena b, l’acido glutamico, è sostituito dalla valina. Ciò determina una diminuzione della carica elettrica della proteina e fa sì che, all’elettroforesi, essa si muova verso l’anodo più lentamente dell’Hb A. La deossi-Hb S è notevolmente meno solubile della deossi-Hb A e forma un gel semisolido (polimerizzazione) di tactoidi bastoncelliformi, determinando così la falcizzazione dei GR nelle aree in cui la PO2 è bassa. Deformati, i GR non flessibili aderiscono all’endotelio vascolare e ostruiscono le piccole arteriole e i capillari, provocando occlusione e infarto. I GR falciformi, essendo più fragili di quelli normali e incapaci di resistere al trauma meccanico che la circolazione stessa comporta, vanno incontro a emolisi dopo che essi entrano nella circolazione.

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Sintomi e segni

Negli omozigoti le manifestazioni cliniche sono causate dall’anemia e da eventi vaso-occlusivi che portano alla trombosi e all’infarto tissutale. La crescita e lo sviluppo sono carenti e aumenta la suscettibilità alle infezioni. L’anemia di solito è grave, sebbene di grado estremamente variabile tra i pazienti; la maggior parte presenta un modico ittero (livelli di bilirubina compresi tra 2 e 4 mg/dl [34-68 mmol/l]). Nel bambino a volte l’anemia è esacerbata dall’improvviso sequestro delle cellule falciformi nella milza.

I pazienti possono avere una scarsa crescita corporea e spesso presentano un tronco relativamente corto con arti lunghi e turricefalia. La iperattività midollare cronica determina modificazioni ossee tipiche che si rendono visibili all’esame radiologico: caratteristici sono a livello del cranio l’ampliamento degli spazi diploici e l’aspetto a raggi di sole delle trabecole diploici. Le ossa lunghe mostrano frequentemente ispessimento corticale, struttura disomogenea e neoformazione ossea all’interno del canale midollare. Nel bambino è comune un’epatosplenomegalia; nell’adulto, invece, la milza è normalmente di dimensioni molto piccole, a causa di questa "autosplenectomia". Quindi, una milza palpabile in tali pazienti suggerisce un’Hb S-C o S-A. È presente di solito cardiomegalia con prominenza del cono polmonare. I soffi cardiaci possono simulare una cardiopatia congenita o di natura reumatica. È frequente la colelitiasi.

La crisi aplastica si manifesta quando l’eritropoiesi midollare rallenta durante le infezioni acute (specialmente virali). Gli infarti ossei generano crisi dolorose, il più comune sintomo nell’Hb S-S, S-A e S-C. Il dolore alle ossa lunghe (p. es., pretibiale) è il segno clinico più frequente; nei bambini un forte dolore alle mani e ai piedi (p. es., sindrome mani-piedi) è frequente e caratteristico. Si può avere artralgia accompagnata da febbre, mentre è frequente la necrosi avascolare della testa del femore. Le ulcere a stampo della regione perimalleolare costituiscono un problema comune. Forte dolore addominale e vomito possono simulare gravi disordini addominali e queste crisi dolorose sono abitualmente accompagnate da dolore lombare e articolare. Le trombosi dei vasi cerebrali di maggior calibro possono portare a emiplegia, paralisi dei nervi cranici e altri disturbi neurologici. Particolarmente durante la prima infanzia sono frequenti le infezioni di solito pneumococciche, spesso fatali.

La sindrome toracica acuta è la maggiore causa di morte nei pazienti con età > 5 anni. Si verifica in tutti i gruppi di età, ma la sua frequenza si riduce nell’età adulta. È caratterizzata da comparsa repentina di febbre, dolore toracico, leucocitosi e infiltrati parenchimali polmonari rilevabili radiograficamente. Gli infiltrati iniziano nei lobi inferiori, possono essere bilaterali in 1/3 dei casi e possono essere associati a effusione pleurica. La sindrome mima la polmonite batterica e può far seguito a tale infezione. Le lesioni sono quelle di un’occlusione microvascolare e si può instaurare una rapida ipossiemia. La terapia ventilatoria di supporto e la presa in considerazione di un’exanguinotrasfusione (per PO< 70 mm Hg in corso di somministrazione di O2) è importante. Nei pazienti più anziani si ha un progressivo decadimento delle funzioni renali e polmonari. Il priapismo, una seria complicanza con possibilità di impotenza, è molto comune nei maschi giovani.

Nella condizione di eterozigosi (Hb AS) i pazienti sono normali e non presentano emolisi, crisi dolorose o complicanze trombotiche. Può esser presente un’aumentata incidenza della rabdomiolisi e di morte improvvisa nei pazienti portatori di Hb AS che sostengono sforzi fisici molto intensi. È frequente un’ipostenuria. A volte si ha ematuria monolaterale (mediante un meccanismo sconosciuto e di solito dal rene sinistro), ma di solito è autolimitata; il riconoscimento della condizione di eterozigosi per il carattere falciforme permette di capire la causa dell’emorragia unilaterale e quindi di evitare un’inutile nefrectomia.

Nella malattia a cellule falciformi è più frequente la tipica necrosi papillare renale.

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Esami di laboratorio e diagnosi

La conta dei GR è abitualmente compresa tra 2 e 3 milioni/ml con una riduzione proporzionale dell’Hb. Le cellule sono normocitiche. Un basso valore di MCV fornisce evidenza di una concomitante a-talassemia. Lo striscio periferico essiccato e colorato può mostrare soltanto alcune cellule di aspetto falciforme. Il dato di laboratorio patognomonico è rappresentato dalla falcizzazione, fenomeno che si verifica o quando una goccia di sangue non colorato viene sottoposta all’azione di agenti riducenti (p. es., il metabisolfito di sodio) o se ne viene impedito l’essiccamento. La falcizzazione può anche essere generata da bassa tensione di O2. Ponendo una goccia di sangue tra due vetrini i cui bordi vengono sigillati con vaselina è possibile osservare al microscopio la falcizzazione. Un metodo di screening ampiamente usato è un esame in provetta, molto rapido, che si basa sulle caratteristiche di solubilità dell’Hb S.

È comune una reticolocitosi del 10-20%, con presenza di GR nucleati nel sangue periferico. Può esserci una leucocitosi fino a 35000/ml con spostamento verso le forme più giovani, durante le crisi falciformi o infezioni batteriche. Le piastrine sono di solito aumentate. Il midollo osseo mostra un’iperplasia eritroblastica; durante le falcizzazione o le infezioni gravi, invece, esso può diventare aplastico. La bilirubina sierica e l’urobilinogeno fecale e urinario sono di solito aumentati, mentre la VES è bassa.

La condizione di omozigosi viene diagnosticata attraverso l’elettroforesi dell’Hb che mette in evidenza soltanto la presenza di Hb S con una quantità variabile di Hb F. L’eterozigosi è riconosciuta per la presenza di maggiore quantità di Hb A che di HbS all’elettroforesi. L’Hb S può essere riconosciuta dalle altre Hb che hanno una migrazione elettroforetica simile. Si ricorre alla prova della falcizzazione, naturalmente negativa in queste ultime. Questa distinzione è molto importante nel campo del consultorio genetico. La sensibilità della diagnosi prenatale è molto aumentata dalla disponibilità della tecnica della polymerase chain reaction (PCR).

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Prognosi e terapia

La durata di vita dei pazienti omozigoti è costantemente aumentata fino a oltre 50 anni di età. Le cause frequenti di morte sono le infezioni intercorrenti, l’embolia polmonare diffusa, la trombosi di arterie di importanza vitale e l’insufficienza renale.

La terapia è sintomatica, poiché non esiste in vivo alcun farmaco anti-falcizzazione. La splenectomia e i medicamenti antianemici non hanno alcun valore. Le emotrasfusioni devono essere effettuate soltanto nelle anemie gravi (p. es., durante le crisi aplastiche che accompagnano le infezioni) e sono di scarso uso per le crisi dolorose. In linea generale, il trattamento delle crisi deve comprendere la somministrazione di abbondanti liquidi PO o EV e di analgesici, compresi i narcotici (somministrati regolarmente, non al bisogno e spesso richiesti ad alto dosaggio), per il dolore. Le crisi possono persistere per 5 giorni. Le indicazioni accettate per le trasfusioni comprendono la presenza di sintomi cardiopolmonari (in particolare quando l’Hb è < 5 g/dl) o di segni (p. es., insufficienza cardiaca ad alta gittata o ipossiemia con PO< 65 mm Hg) oppure di altre situazioni che mettono in pericolo la vita del paziente e che potrebbero giovarsi di un aumentato rilascio di O2 (p. es., sepsi, infezioni gravi, accidenti cerebrovascolari e insufficienza d’organo). Le trasfusioni e il cambio dei GR sono anche indicate prima dell’anestesia generale e della chirurgia. L’obiettivo terapeutico è di mantenere il contenuto di Hb A a un valore > 50%; tuttavia, la validità di questo approccio non è stata provata. Infine, un programma di trasfusioni croniche riduce le emorragie cerebrali ricorrenti ed è raccomandato nei pazienti con età < 18 anni e che hanno avuto un accidente vascolare. La terapia è praticata per  3 anni e le trasfusioni sono eseguite al bisogno (normalmente ogni 3-4 settimane) al fine di mantenere l’Hb A a un valore > 50% (50-70%) dell’Hb totale. Inoltre è raccomandato per i pazienti con ulcere recidivanti degli arti inferiori e, probabilmente, durante la gravidanza.

Una sostituzione parziale del sangue risulta, di solito, la procedura migliore, dal momento che lo scopo di tali programmi terapeutici deve essere quello di ottenere una concentrazione di GR falciformi < 30%, con un Htc  46%. Una sostituzione parziale del sangue o l’ipertrasfusione possono interrompere una serie di crisi dolorose subentranti. L’exanguinotrasfusione parziale è eseguita con un separatore cellulare extracorporeo, che rimuove selettivamente i GR dal sangue del paziente. I GR normali (con Hb A) sono infusi continuamente per raggiungere la concentrazione desiderata di Hb A (> 50%), che è misurata tramite elettroforesi. Particolare cura deve essere tenuta per mantenere l’Htc < 46% in modo tale che l’iperviscosità non vada ulteriormente a complicare il flusso sanguigno. L’ipertrasfusione è la somministrazione di GR normali, usando obiettivi simili. Questo approccio si applica a pazienti il cui

Htc sia < 22-24%. Le cellule normali sopprimeranno la produzione endogena (cellule falciformi) di GR; poiché i GR normali hanno una più lunga sopravvivenza, la percentuale di cellule S si ridurrà con l’aumento delle cellule normali.

La profilassi antibiotica, i vaccini pneumococcici (v. Infezioni pneumococciche al Cap. 157), l’identificazione e il trattamento precoci di gravi infezioni batteriche e la profilassi penicillinica con terapia orale continua (iniziando dall’età di 4 mesi) hanno ridotto la mortalità, specialmente nell’età infantile.

Poiché i pazienti con la sindrome da cellula falciforme che hanno elevati livelli di Hb fetale sembrano essere protetti da alcune sequele avverse, l’idrossiurea (un inibitore della ribotide-reduttasi) è stata studiata per la sua capacità di aumentare i livelli di Hb fetale. L’idrossiurea riduce le crisi dolorose (del 50%) e riduce la sindrome toracica acuta così come la necessità delle trasfusioni.

Inoltre, il trapianto di midollo osseo ha avuto successo in un piccolo numero di pazienti, sebbene l’incidenza di sequele neurologiche appare aumentato. La terapia genetica attualmente offre la migliore speranza di cura.

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