TALASSEMIA

(Anemia mediterranea; leptocitosi ereditaria; talassemia major e minor)

Eziologia e patogenesi

La talassemia rappresenta uno dei più frequenti disordini ereditari emolitici nell’uomo. Deriva da una sintesi sbilanciata di Hb causata da una ridotta produzione di almeno una catena polipeptidica della globina (b, a, g, d).

La b-talassemia è caratterizzata da una riduzione della sintesi delle catene polipeptidiche b. Viene trasmessa come carattere autosomico dominante; gli eterozigoti sono portatori e hanno un’anemia microcitica lieve o moderata e, di solito, asintomatica (talassemia minor), mentre negli omozigoti (talassemia major) si hanno i sintomi caratteristici. L’a-talassemia, che deriva da una riduzione della sintesi della catena a, presenta un modello ereditario più complesso, poiché il controllo genico della sintesi della catena a coinvolge due paia di geni strutturali. Gli eterozigoti che difettano di un solo gene (a-talassemia-2 [silente]) non hanno di solito alcun segno clinico. Gli eterozigoti per le due coppie di geni o gli omozigoti per una sola coppia (a-thalassemia-1 [tratto]) tendono a manifestare un quadro clinico che somiglia a quello degli individui eterozigoti per la b-talassemia. La mancanza contemporanea di una coppia di geni e di un gene singolo determina una compromissione più grave della sintesi delle catene a. Il deficit delle catene a porta alla formazione in eccesso di tetrameri di catene b (Hb H) o, nell’infanzia, di tetrameri di catene g (Hb di Bart). La condizione di omozigosi per la coppia di geni è letale poiché l’Hb senza catene a non trasporta O₂. Nella popolazione nera, la frequenza genica per l’a-talassemia è circa del 25% e l’espressione fenotipica (clinica) si ha nel 10%.

Sintomi e segni

Nelle diverse talassemie i quadri clinici sono simili, ma variano in gravità. La b-talassemia minor è clinicamente asintomatica. La b-talassemia major (anemia di Cooley) si presenta con sintomi di anemia grave, notevole espansione dello spazio midollare e sovraccarico di Fe, secondario alle trasfusioni e all’aumentato assorbimento. I pazienti possono avere ittero, ulcere agli arti inferiori e colelitiasi (come nell’anemia falciforme). È comune una splenomegalia e la milza talora può essere enorme. Se c’è sequestro splenico, il tempo di sopravvivenza dei GR normali trasfusi diminuisce. L’iperattività del midollo osseo causa un ispessimento delle ossa del cranio e degli zigomi. Il coinvolgimento delle ossa lunghe determina frequentemente delle fratture patologiche. È presente una riduzione dell’accrescimento e pubertà ritardata o assente. I depositi di Fe nel miocardio possono provocare alterazione della funzione cardiaca che porta alla comparsa di insufficienza cardiaca. È tipica la siderosi epatica, con conseguente insufficienza funzionale e cirrosi. L’a-talassemia-1 (tratto) ha una presentazione simile a quella della b-talassemia minor. I pazienti affetti da malattia da Hb H presentano spesso anemia emolitica sintomatica e splenomegalia.

Esami di laboratorio

La Tab. 127-7 elenca le caratteristiche delle talassemie. La bilirubina sierica, il ferro e la ferritina sierica presentano valori aumentati. L’esame del midollo osseo mostra una spiccata iperplasia eritroide. È possibile, di solito, sia nella b- che nell’a-talassemia minor, riscontrare una modesta anemia microcitica. Il dosaggio del Fe e della ferritina sierici permette di scartare la carenza marziale.

Nella b-talassemia major l’anemia è grave, con valori di Hb 6 g/dl. Il numero dei GR risulta elevato. Lo striscio di sangue periferico è praticamente diagnostico e mostra un gran numero di eritroblasti nucleati, cellule a bersaglio, GR piccoli e pallidi e basofilia puntiforme o diffusa.

Diagnosi

La diagnosi clinica di routine viene fatta attraverso studi quantitativi dell’emoglobina. L’aumento dell’Hb A₂ è diagnostico della b-talassemia minor. Nella b-talassemia major, l’Hb F è di solito aumentata e può costituire anche il 90% dell’Hb totale e l’Hb A₂ è di solito aumentato a valori > 3%. La percentuale di Hb F e di Hb A₂ risulta di solito normale nelle sindromi a-talassemiche e spesso la diagnosi viene fatta per esclusione di altre condizioni associate ad anemia microcitica. La malattia da emoglobina H può essere diagnosticata con l’elettroforesi che, in questo caso, mostra la migrazione rapida dell’Hb H o delle frazioni di Bart. Il difetto molecolare specifico può ora essere caratterizzato, ma fino a oggi queste tecniche non hanno modificato l’approccio clinico. La tecnologia del DNA ricombinante (soprattutto con l’impiego della PCR) è diventata standard nella diagnosi prenatale e nella consulenza genetica.

Negli omozigoti per la b-talassemia major, la radiografia dello scheletro mostra i segni tipici di un’iperattività midollare cronica. La corticale del cranio e delle ossa lunghe è assottigliata, mentre gli spazi midollari risultano aumentati. La diploe del cranio può essere ispessita con trabecole che assumono l’aspetto a raggi di sole. Nelle ossa lunghe possono evidenziarsi aree di osteoporosi, mentre i corpi vertebrali e il cranio possono presentare un aspetto in qualche modo granuloso o a vetro smerigliato. Le falangi possono perdere la forma normale e apparire rettangolari o biconvesse.

Prognosi e terapia

La prognosi è variabile. L’aspettativa di vita è normale negli individui affetti da b-talassemia minor. Alcuni pazienti con b-talassemia major vivono fino alla pubertà o oltre.

La a-e la b-talassemia minor non necessitano di alcun trattamento.

I bambini con b-talassemia major devono ricevere il minor numero possibile di trasfusioni per il pericolo di sovraccarico di Fe. Nei pazienti molto gravi sembra tuttavia vantaggioso l’utilizzo di una terapia trasfusionale cronica allo scopo di sopprimere l’eritropoiesi anomala che è tipica della malattia; al fine di prevenire o ritardare l’emocromatosi, bisogna rimuovere il Fe in eccesso (trasfusionale) mediante terapia chelante cronica. La trasfusione di GR relativamente giovani sembra essere vantaggiosa, permettendo una riduzione della quantità di Fe in eccesso. Nei pazienti con splenomegalia, la splenectomia può ridurre il fabbisogno trasfusionale qualora venga riconosciuta l’esistenza di un’attività emolitica nella milza; il trapianto di midollo osseo allogenico è stato efficace nel piccolo numero di pazienti che lo hanno ricevuto.