Diagnosi

Deve essere raccolta un’accurata anamnesi farmacologica per escludere un’esposizione a farmaci noti per causare un’aumentata distruzione piastrinica in individui sensibili, p. es., fino al 5% dei pazienti che ricevono eparina possono sviluppare una trombocitopenia (v. Trombocitopenia indotta da eparina, oltre) che può manifestarsi anche in corso di bassissimi dosaggi di eparina (p. es., per tenere pervie vie venose o arteriose).

Chinidina, chinina, preparazioni sulfamidiche, antidiabetici orali, sali d’oro e, meno comunemente, rifampicina, inducono trombocitopenia nei pazienti sensibilizzati.

La storia può presentare sintomi che suggeriscono la presenza di malattie immunologiche sottostanti (p. es., artralgie, fenomeno di Raynaud, febbre inspiegabile); segni e sintomi suggestivi di porpora trombotica trombocitopenica, sindrome uremico-emolitica (TTP-HUS, v. oltre); una trasfusione di sangue nei 10 gg precedenti, che può suggerire una porpora post-trasfusionale e un significativo consumo di alcol, che può suggerire una trombocitopenia indotta dall’alcol. La trombocitopenia, in genere modesta, si verifica in circa il 5% delle donne gravide a termine. Pazienti con HIV hanno trombocitopenia, che può essere clinicamente indistinguibile da una porpora idiopatica trombocitopenica (ITP, v. oltre); quindi, bisogna far emergere fattori di rischio e una storia di altri sintomi di HIV.

Anche i reperti all’esame obiettivo sono importanti per la diagnosi: (1) la febbre può essere presente nella trombocitopenia secondaria a infezione o a LES in fase attiva e nella TTP-HUS, mentre è assente nella ITP e nelle trombocitopenie da farmaci. (2) La milza non risulta ingrossata alla palpazione nelle trombocitopenie causate da un aumento della distruzione piastrinica (p. es., ITP, trombocitopenie immunitarie, TTP-HUS), mentre risulta aumentata alla palpazione nella maggior parte delle trombocitopenie secondarie a sequestro splenico delle piastrine o secondarie a linfoma o a malattie mieloproliferative. (3) Altri segni fisici di malattia cronica del fegato sono importanti da documentare: p. es., angioma a forma di ragno, ittero ed eritema palmare. (4) Una gravidanza quasi a termine è una causa comune di trombocitopenia.

La conta delle cellule nel sangue periferico rappresenta un’indagine chiave per stabilire la presenza e la gravità della trombocitopenia e l’esame dello striscio fornisce elementi eziologici (v. Tab. 133-2). I test di screening dell’emostasi (v. Cap. 131) risulteranno normali, a meno che la trombocitopenia non sia associata a un’altra condizione i cui effetti si ripercuotano sull’emostasi (p. es., un’epatopatia o una coagulazione intravascolare disseminata). L’aspirato midollare può essere indicato se anomalie diverse dalla trombocitopenia vengono notate allo striscio di sangue periferico. Esso permette di valutare il numero e l’aspetto dei megacariociti e conferma la presenza o l’assenza di patologia che causi insufficienza midollare (p. es., mielodisplasia). La misura degli anticorpi antipiastrina non è clinicamente utile. I test per gli anticorpi HIV devono essere eseguiti nei pazienti la cui storia o il cui esame fornisce evidenza di rischio di infezione HIV.

Terapia

La terapia della trombocitopenia varia con la causa e la gravità. La causa deve essere rapidamente ricercata e identificata e corretta quando possibile (p. es., sospendendo l’eparina nella trambocitopenia indotta da eparina, v. oltre). Le trasfusioni piastriniche devono essere usate a scopo profilattico con discrezione, poiché possono perdere efficacia, con l’uso ripetuto, per lo sviluppo di alloanticorpi contro le piastrine. Se la trombocitopenia è causata da un aumentato consumo piastrinico, le trasfusioni piastriniche devono essere riservate per il trattamento di sanguinamenti a rischio di vita o del SNC. Se la trombocitopenia è causata da insufficienza midollare, le trasfusioni piastriniche sono riservate per il trattamento di un sanguinamento in atto o per una grave trombocitopenia (p. es., presenza di una conta piastrinica < 10000/ml).

PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA (IMMUNOLOGICA)

Un disordine emorragico non associato a una malattia sistemica, che è tipicamente cronica negli adulti ma è di solito acuta e autolimitante nei bambini.

La porpora trombocitopenica idiopatica negli adulti (ITP) in genere deriva dallo sviluppo di un anticorpo diretto contro un antigene strutturale piastrinico (un autoanticorpo). Nella ITP dei bambini, si pensa che un antigene virale scateni la sintesi di un anticorpo che può reagire con un antigene virale associato con la superficie piastrinica.

Diagnosi

L’esame obiettivo è normale eccetto per le petecchie, la porpora e il sanguinamento mucoso, che può essere minimo o esteso. Il sangue periferico è normale eccetto che per un ridotto numero di piastrine. L’esame del midollo osseo mostra un numero normale o eventualmente aumentato di megacariociti in un midollo per il resto normale.

Terapia

La terapia nell’adulto viene iniziata di solito con un corticosteroide PO (p. es., prednisone 1 mg/kg/die). Nei pazienti che rispondono, il numero di piastrine ritornerà alla norma entro 2-6 sett. La dose dei corticosteroidi viene gradualmente ridotta. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti non risponde adeguatamente fin dall’inizio o presenta una ricaduta con la sospensione della terapia steroidea; la splenectomia può portare a una remissione nel 50-60% di questi pazienti. L’efficacia di altri farmaci usati nei pazienti refrattari ai corticosteroidi e alla splenectomia non è provata. Poiché il decorso clinico a lungo termine della ITP cronica è sconosciuto, e poiché molti pazienti hanno una minima morbilità, a dispetto della ITP cronica, i benefici relativi e i rischi del trattamento devono essere adeguatamente pesati.

In un paziente con ITP, con sanguinamenti che minacciano la vita, bisogna tentare di sopprimere la fagocitosi delle piastrine, ricoperte di anticorpo, da parte delle cellule mononucleate, mediante la somministrazione di immunoglobuline EV (1 g/kg per 1 giorno o 2 giorni successivi). Ciò causa di solito un aumento rapido del numero delle piastrine, entro 2-4 gg ma soltanto per 2-4 settimane. Alte dosi di metilprednisolone (1 g/die EV per 3 gg), sono un trattamento meno costoso, delle Ig EV, ma ugualmente efficace nell’indurre un rapido aumento nel numero delle piastrine. Come già affermato, al paziente, con ITP in pericolo di vita, devono essere somministrati concentrati piastrinici. Le trasfusioni piastriniche non sono usate a scopo profilattico in pazienti con ITP, poiché una risposta al trattamento con glucocorticoidi o Ig EV può essere anticipata in termini di giorni.

Il trattamento dei bambini è controverso. Le conte piastriniche riprendono a salire più rapidamente con i corticosteroidi o con Ig EV, ma il trattamento può non sortire effetto clinico. Poiché la maggior parte dei bambini recupera spontaneamente da una trombocitopenia grave in un lasso di tempo che può andare da vari giorni a diverse settimane, talora è raccomandata solo terapia di supporto. Per i bambini con ITP cronica che non rispondono ai corticosteroidi o alle Ig EV, la splenectomia è rinviata per almeno 6-12 mesi poiché il rischio di infezioni gravi aumenta nei bambini asplenici. Anche dopo mesi o anni di trombocitopenia, la maggior parte dei bambini presenta remissioni spontanee.

ALTRE TROMBOCITOPENIE IMMUNOLOGICHE

Altre affezioni che sostengono una trombocitopenia simile a quella della ITP sono rappresentate da trombocitopenie secondarie a malattie vascolari del collagene (p. es., LES) o a malattie linfoproliferative. Gli steroidi e la splenectomia sono spesso efficaci in questa forme di trombocitopenia. Anche i rilievi clinici nella porpora post-trasfusionale ricordano strettamente quelli della ITP se si eccettua il dato anamnestico di un’emotrasfusione recente (nei 7-10 giorni precedenti). Il paziente, in genere di sesso femminile, manca di un antigene piastrinico (PLA-1), presente nella maggior parte delle persone. Le piastrine PLA-1-positive presenti nel sangue trasfuso stimolano la formazione di anticorpi anti-PLA-1, che (per ragioni ancora sconosciute) possono reagire anche con le piastrine PLA-1-negative. Si sviluppa una grave trombocitopenia che impiega da 2 a 6 sett. per regredire. Alcune trombocitopenie immunologiche da farmaci (p. es., trombocitopenie indotte da chinidina e chinino) hanno anche reperti clinici identici a quelli della ITP, se si fa eccezione per l’assunzione di farmaci. Quando il farmaco viene sospeso, il numero delle piastrine comincia ad aumentare entro 1-7 gg. Tuttavia, la trombocitopenia indotta da sali d’oro rappresenta un’eccezione, poiché i sali d’oro somministrati possono persistere nell’organismo per molte settimane.

TROMBOCITOPENIA INDOTTA DA EPARINA

La trombocitopenia indotta dall’eparina, la più importante trombocitopenia derivante da anticorpi iatrogeni, si verifica in una proporzione che va fino al 5% dei pazienti trattati con eparina bovina e al’1% dei pazienti trattati con eparina porcina. Raramente, i pazienti con trombocitopenia indotta da eparina sviluppano trombosi arteriosa minacciosa per la vita (p. es., occlusione tromboembolica delle arterie degli arti, ictus, IMA).

La trombocitopenia deriva dal legame dei complessi eparina-anticorpo ai recettori Fc sulla superficie della membrana piastrinica. Il fattore piastrinico 4, una proteina cationica che lega tenacemente l’eparina, secreta dagli alfa granuli piastrinici, può localizzare l’eparina sulla superficie delle piastrine e delle cellule endoteliali. Inoltre, i complessi fattore piastrinico 4-eparina sono i principali antigeni. Si possono formare aggregati piastrinici, che causano l’ostruzione dei vasi.

L’eparina deve essere sospesa in ogni paziente che diventa trombocipenico. Poiché trial clinici hanno dimostrato che 5 gg di terapia eparinica sono sufficienti per trattare una trombosi venosa e poiché la maggior parte dei pazienti comincia gli anticoagulanti orali assieme all’eparina, quest’ultima può essere sospesa con sicurezza. I test di laboratorio non aiutano queste decisioni cliniche.

TROMBOCITOPENIA NON IMMUNOLOGICA

La trombocitopenia secondaria a sequestro piastrinico può verificarsi in una varietà di affezioni che inducono splenomegalia (p. es., ipersplenismo, v. Cap. 141). Essa rappresenta un rilievo che può verificarsi in pazienti con splenomegalia congestizia causata da cirrosi avanzata. Diversamente da quanto accade con le trombocitopenie immunologiche, la conta piastrinica di solito non scende al di sotto circa delle 30000/ml, a meno che l’affezione che causa la splenomegalia non comprometta anche la produzione midollare di piastrine (p. es., nella mielofibrosi con metaplasia mieloide). Quindi, la trombocitopenia causata da sequestro splenico non è di solito di alcuna importanza clinica. Inoltre, piastrine funzionali sono rilasciate dalla milza da un’infusione di epinefrina e quindi possono essere disponibili nel corso di uno stress. La splenectomia corregge la trombocitopenia, ma non è indicata a meno che non siano necessarie ripetute trasfusioni piastriniche.

I pazienti con sepsi da gram - spesso sviluppano una trombocitopenia, la cui gravità è spesso in relazione a quella dell’infezione. La trombocitopenia riconosce molteplici cause: la coagulazione intravascolare disseminata, formazione di immunocomplessi che possono associarsi alle piastrine, attivazione del complemento e deposizione di piastrine sulle superfici endoteliali danneggiate.

Anche i pazienti con sindrome da distress respiratorio dell’adulto (v. Cap. 67) possono diventare trombocitopenici, probabilmente per la deposizione di piastrine a livello del letto capillare polmonare.

PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA-SINDROME UREMICO-EMOLITICA

Affezioni acute e gravi in cui reticoli di fibrina si depositano diffusamente nei piccoli vasi, che danneggiano piastrine e GR in transito, determinando trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica.

Il consumo di piastrine in piccoli trombi multipli contribuisce pure alla trombocitopenia. Sebbene la porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e la sindrome uremico-emolitica (HUS) siano spesso considerate come entità distinte, la differenza è solo nel grado dell’insufficienza renale. Diagnosi e trattamento sono gli stessi.

Sintomi, segni e diagnosi

La TTP-HUS è tipicamente un’affezione acuta, potenzialmente letale, caratterizzata da (1) grave trombocitopenia, (2) GR frammentati allo striscio periferico (cellule a elmetto, GR a forma triangolare, GR con aspetto distorto), con evidenza di emolisi (caduta del tasso emoglobinico, policromasia, aumento dei reticolociti, alto tasso di LDH sierico), (3) insufficienza renale acuta, (4) febbre e (5) manifestazioni variabili di ischemia in molti organi. Queste manifestazioni includono segni a carico del SNC, quali la confusione e il coma; ittero fluttuante (la bilirubina diretta e indiretta sono elevate a causa della combinazione di emolisi e danno epatocellulare); proteinuria, ematuria e insufficienza renale acuta. I pazienti possono lamentare dolori addominali e aritmie da danno miocardico. Questi reperti si associano con caratteristiche lesioni patologiche che coinvolgono i vasi di organi multipli e soffici trombi costituiti da piastrine e fibrina (senza infiltrati di granulociti dentro e attorno alle pareti vasali caratteristici di vasculite) localizzati primariamente alle giunzioni arteriocapillari, descritti come microangiopatia trombotica.

Le varie sindromi cliniche di TTP-HUS sono indistinguibili, con l’eccezione che la malattia epidemica dei bambini (tipicamente definita HUS) associata con l’Escherichia Coli enteroemorragico 0157 e con batteri, che producono la correlata tossina Shiga, è più spesso associata con remissioni spontanee e non richiede plasmaferesi. Sebbene le cause (p. es., sensibilità alla chinina) o le associazioni (p. es., gravidanza) siano chiare in alcuni pazienti (v. Tab. 133-3), nella maggior parte dei pazienti la TTP-HUS compare improvvisamente e spontaneamente senza cause apparenti. L’incapacità di distinguere la TTP-HUS da sindromi correlate (p. es., preeclampsia) è enfatizzata da una identica microangiopatia trombotica dimostrata alla biopsia renale in questi e altri disordini (p. es., scleroderma, ipertensione accelerata, reazione di rigetto ad allotrapianto renale).

Prognosi e terapia

Non trattata, la TTP-HUS è quasi sempre fatale, eccetto nella malattia epidemica dei bambini. L’introduzione della plasmaferesi negli anni 70 ha sensibilmente cambiato la prognosi; ora circa l’85% dei pazienti guarisce completamente. La plasmaferesi viene continuata quotidianamente fino a che l’evidenza di attività della malattia non sia diminuita, processo che può durare da vari giorni a molte settimane. I corticosteroidi sono stati anche utilizzati e ad alcuni pazienti sono stati somministrati farmaci antipiastrinici (p. es., aspirina), sebbene il beneficio di questi farmaci sia incerto. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per molti anni; la maggior parte dei pazienti sperimenta solo un singolo episodio di TTP-HUS, ma possono verificarsi ricadute multiple che richiedono plasmaferesi.