Le cellule leucemiche si accumulano nel midollo osseo, sostituendo le normali cellule emopoietiche e invadono molti tessuti, tra cui il fegato, la milza, i linfonodi, il SNC, i reni e le gonadi. Poiché le cellule vivono nel sangue, possono accumularsi e danneggiare in ogni organo o apparato. La LLA coinvolge spesso il SNC, mentre la leucemia monoblastica acuta coinvolge le gengive e la LMA coinvolge raccolte localizzate in qualsiasi sito (sarcoma granulocitico o cloroma). L’infiltrazione leucemica appare come un insieme di cellule rotonde indifferenziate, con una modesta alterazione della funzione tissutale, eccetto che nel SNC e nel midollo osseo. L’infiltrazione meningea determina un aumento della pressione intracranica con edema della papilla e paralisi dei nervi cranici. L’invasione del midollo osseo con la sostituzione delle normali cellule emopoietiche causa anemia, trombocitopenia e granulocitopenia.

Sintomi e segni

Esordisce di solito con segni aspecifici (p. es., affaticamento, febbre, malessere, perdita di peso) e riflette l’insufficienza dell’emopoiesi normale. La causa della febbre non è spesso trovata, sebbene la granulocitopenia può portare a un’ovvia e spesso grave infezione. La tendenza al sanguinamento si manifesta con petecchie, ematomi ed emorragie a carico delle mucose (p. es., epistassi) o irregolarità mestruale. Raramente compaiono ematuria e sanguinamento dal tratto GI. L’iniziale interessamento del SNC (che causa cefalea, vomito e irritabilità) non è comune. Talvolta risulta prevalente il dolore osseo e articolare, specialmente nella LLA.

Esami di laboratorio e diagnosi

L’anemia e la trombocitopenia sono molto comuni (75-90%). Il numero totale dei GB può essere ridotto, normale o aumentato. Nello striscio di sangue periferico si rilevano di solito cellule blastiche, a meno che il numero dei GB non sia estremamente ridotto. Sebbene la diagnosi si possa effettuare di solito con lo studio dello striscio di sangue, si deve sempre procedere all’esame del midollo. Con l’aspirazione midollare talvolta si ottengono campioni estremamente poveri di cellule e allora è necessario eseguire una biopsia. L’anemia aplastica, la mononucleosi infettiva e la carenza di B₁₂ e di folato devono essere considerati nella diagnosi differenziale della pancitopenia grave.

I blasti della LLA devono essere distinti da quelli della LMA con studi istochimici, citogenetici, immunofenotipici e di biologia molecolare. Oltre alla normale morfologia del sangue ottenuta con le usuali colorazioni, sono frequentemente utili le colorazioni per la transferasi terminale, mieloperossidasi, il Sudan nero B e l’esterasi specifiche e non specifiche.

Prognosi e terapia

La cura è un obiettivo realistico sia per la LLA che per la LMA, specialmente nei pazienti più giovani. La sottoclassificazione in accordo al cariotipo aiuta a chiarire la prognosi (v. Tab. 138-4).

Lo scopo primario è di ottenere la remissione completa con la risoluzione delle caratteristiche cliniche patologiche, il ritorno a una conta normale delle cellule del sangue e il ripristino dell’emopoiesi midollare con < 5% di cellule blastiche e la scomparsa del clone leucemico. La terapia specifica sta costantemente migliorando (v. Leucemia linfoblastica acuta e Leucemia mielogena acuta, oltre). Sia gli schemi di trattamento che le specifiche condizioni cliniche sono complessi e richiedono il ricorso a centri specializzati. Quando possibile, i pazienti devono essere sottoposti a trattamento in centri specializzati, specialmente durante le fasi critiche (p. es., induzione della remissione).

Terapia di supporto: le terapie di supporto, che sono generalmente di maggiore rilevanza per i pazienti con LMA, richiedono l’assistenza farmacologica, di laboratorio e infermieristica, nonché l’apporto di centri trasfusionali competenti. Un eventuale sanguinamento, di solito conseguenza della trombocitopenia, viene generalmente risolto con trasfusione di piastrine. L’anemia (< 86%) richiede trasfusioni di GR concentrati, a meno che alla base di essa non vi sia un sanguinamento massivo, nel qual caso può essere indicato il sangue intero per ristabilire la volemia.

Nei pazienti neutropenici o immunosoppressi si instaurano infezioni gravi. Per la forte probabilità di setticemia anche senza evidenza clinica di infezione, nei pazienti con numero di neutrofili < 500/ml deve essere iniziata una terapia antibiotica ad ampio spettro (p. es., ceftazidime, primaxin) che include copertura per microrganismi gram +. In maniera simile, per la febbre nel paziente neutropenico, una terapia antibiotica in combinazione deve essere somministrata immediatamente dopo che siano stati completati studi e colture appropriati. La frequenza delle infezioni fungine sta aumentando ed esse sono difficili da diagnosticare. Il trattamento empirico con farmaci fungicidi è indicato se la terapia antibatterica non è efficace nelle 48-72 ore. Nei pazienti con polmonite refrattaria, devono essere sospettate un’infezione da Pneumocystis carinii o un’infezione virale e confermate tramite broncoscopia e lavaggio bronchiale e trattate appropriatamente. Spesso è necessaria terapia empirica con trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX), amfotericina e acyclovir, spesso con trasfusioni di granulociti. Le trasfusioni di granulociti possono essere di ausilio nei pazienti neutropenici con sepsi da gram -, ma non si sono dimostrati di beneficio come profilassi. Nei pazienti con immunosoppresione farmacologica a rischio d’infezioni opportunistiche, il TMP-SMX deve essere somministrato per prevenire la polmonite da P. carinii.

In pazienti, le cui cellule vanno incontro a rapida lisi all’inizio della terapia, l’iperuricemia, l’iperfosfatemia e l’iperkaliemia possono essere prevenute tramite attenta sorveglianza dell’idratazione, dell’alcalinizzazione delle urine e del monitoraggio degli elettroliti. L’iperuricemia può essere minimizzata mediante la somministrazione di allopurinolo (inibitore della xantina-ossidasi), prima di iniziare la chemioterapia, per ridurre la conversione della xantina ad acido urico.

Sebbene i principi base nel trattamento della LLA e della LMA siano simili, i regimi farmacologici differiscono.

LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA

(Leucemia linfocitica acuta)

La LLA è la malattia maligna più comune dell’infanzia, con un picco di incidenza tra i 3-5 anni; si verifica anche negli adolescenti e presenta un picco minore negli adulti.

Fattori prognostici favorevoli includono un’età compresa fra 3 e 7 anni, conte dei GB < 25000/ ml, una morfologia FAB L1 (v. Tab. 138-4), un cariotipo delle cellule leucemiche con più di 50 cromosomi e t (12;21) e nessuna localizzazione del SNC alla diagnosi. Fattori sfavorevoli sono un cariotipo della cellula leucemica con cromosomi che sono normali in numero ma anomali nelle morfologia (pseudodiploidia), età avanzata negli adulti e un immunofenotipo a cellule B con immunoglobuline di superficie o citoplasmatiche.

Senza riguardo ai fattori di rischio, la probabilità della remissione iniziale è  95% nei bambini e 70-90% negli adulti. Dei bambini, i 2/3 devono avere una sopravvivenza libera da malattia di 5 anni per essere considerati curati. La maggior parte dei protocolli di ricerca seleziona pazienti con fattori di rischio gravi per una più intensa terapia, poiché il rischio aumentato e la tossicità da trattamento sono superati dal maggior rischio dell’insuccesso del trattamento che porta a morte.

Diversi schemi terapeutici prevedono la precoce somministrazione di combinazioni di farmaci. La terapia di induzione della remissione viene fatta con somministrazioni giornaliere di prednisone e settimanali di vincristina EV, con l’aggiunta di un’antraciclina o asparaginasi. Altri farmaci che possono essere utilizzati precocemente e in associazione sono: la citarabina, l’etoposide e la ciclofosfamide. Altri schemi terapeutici, prevedono la somministrazione EV di metotrexato a dosi medie, associato a "rescue" con leucovorin. Le combinazioni e le dosi devono essere modificate in rapporto alla presenza di fattori di rischio. Una sede importante di possibile infiltrazione leucemica sono le meningi (v. Meningite subacuta e cronicha nel Cap. 176); la profilassi e il trattamento possono includere metotrexato ad alte dosi per via intracranica, citosina arabinoside e corticosteroidi. L’irradiazione dei nervi cranici o dell’intero cervello può essere necessaria ed è essenziale per i pazienti ad alto rischio per la localizzazione del SNC (p. es., alta conta dei GB, alta LDH sierica, fenotipo B-cellulare).

La maggior parte dei regimi include terapia di mantenimento con metotrexato e mercaptopurina. La durata della terapia è di solito di 2,5-3 anni ma può essere più corta con regimi che sono più intensi nelle fasi iniziali. Per un paziente in remissione completa continua da 2,5 anni, il rischio di recidiva dopo l’interruzione della terapia è di circa il 20%; le recidive si verificano solitamente entro il 1°anno. Così, all’interruzione della terapia, la maggior parte dei pazienti può considerarsi guarita.

La recidiva si verifica in genere a livello midollare, sebbene possano comparire anche nel SNC o nei testicoli in modo esclusivo o contemporaneamente al midollo osseo. Una recidiva a carico del midollo osseo è sempre un evento infausto. Sebbene le secondi remissioni possano essere indotte nell’80-90% dei pazienti in età infantile (30-40% degli adulti) le remissioni successive tendono a essere brevi. Tuttavia, un piccolo numero di pazienti con recidive midollari tardive può ottenere un secondo periodo di remissione piuttosto lungo e pure la guarigione. Per molti pazienti in seconda remissione può essere indicato il trapianto di midollo osseo (TMO), quando sia possibile disporre di un donatore imparentato HLA compatibile (v. Cap. 149).

I segni di una malattia neurologica possono essere le prime avvisaglie di recidiva anche in quei pazienti sottoposti a terapia profilattica del SNC. Il trattamento si effettua con iniezioni intratecali di metotrexato (associate o meno alla citarabina o corticosteroidi) due volte a settimana, fino alla scomparsa dei segni neurologici. La maggior parte degli schemi terapeutici comprende la chemioterapia sistemica di reinduzione, per la probabile infiltrazione di cellule blastiche in tutto l’organismo. Non è chiara l’utilità di una chemioterapia intratecale del SNC per tempi prolungati. La recidiva testicolare può essere evidenziata clinicamente con una tumefazione dura e non dolente del testicolo o può essere identificata con una biopsia effettuata di routine. Se il coinvolgimento unilaterale del testicolo è clinicamente evidente, il testicolo apparentemente non coinvolto deve essere sottoposto a biopsia. Il trattamento è la radioterapia dei testicoli coinvolti e la reinduzione chemioterapica per via sistemica, come precedentemente detto per la recidiva isolata a carico del SNC.

LEUCEMIA MIELOGENA ACUTA

(Leucemia mieloide acuta; Leucemia mielocitica acuta)

L’incidenza della LMA aumenta con l’età; è la forma più comune di leucemia acuta negli adulti. La LMA può essere associata a chemioterapia o irradiazione (LMA secondaria).

Gli aspetti prognostici più importanti sono l’età, una precedente fase mielodisplastica, una leucemia secondaria, il cariotipo della cellula leucemica (v. Tab. 138-4), la conta dei GB e la presenza dei cilindri di Auer. La classificazione FAB da sola non predice la risposta terapeutica. La percentuale di remissione oscilla tra il 50 e l’85%. Pazienti > 50 anni (specialmente quelli > 65 anni) raggiungono meno facilmente la remissione. Un eventuale insuccesso nell’ottenere la remissione può essere dovuto a una resistenza farmacologica o alla morte del paziente causata da infezioni o sanguinamenti che si verificano durante il periodo di ipoplasia.

La sopravvivenza a lungo termine con remissione completa è attualmente del 20-40% dei pazienti e sale al 40-50% nei pazienti più giovani trattati con TMO. I pazienti che sviluppano una LMA secondaria hanno una cattiva prognosi.

La terapia iniziale è finalizzata a indurre la remissione. Il trattamento differisce moltissimo da quello per la LLA, poiché la LMA risponde a un minor numero di farmaci. Lo schema terapeutico per l’induzione della remissione prevede la somministrazione di citarabina per infusione continua EV per 5-7 giorni. La daunorubicina o l’idarubicina EV per 3 giorni viene associata alla prima. Alcuni schemi comprendono anche la 6-tioguanina, etoposide, vincristina e prednisone, ma il loro significato terapeutico non è chiaro. La terapia in genere determina una significativa mielodepressione, spesso per lunghi periodi prima della ripresa midollare; durante questo periodo, è vitale una meticolosa terapia preventiva e di supporto (v. sopra).

Nella leucemia acuta promielocitica (LAP) e alcuni altri casi di LMA, una coagulazione intravascolare disseminata (CID) può manifestarsi all’esordio e peggiorare poiché la lisi delle cellule leucemiche rilascia materiale procoagulante. Nella LAP, l’acido trans-retinoico correggerà la CID in 2-5 giorni e, quando somministrato con la daunorubicina o l’idarubicina, può ottenere la remissione nell’80-90% dei pazienti.

Ottenuta la remissione, possono essere utilizzati molti schemi terapeutici che prevedono una fase di intensificazione con gli stessi farmaci o con farmaci diversi. Regimi con alte dosi di citarabina possono migliorare la velocità di remissione, particolarmente quando somministrati come intensificazione nei pazienti con meno di 60 anni. La profilassi del SNC non è usualmente effettuata poiché, con un migliore controllo della malattia sistemica, l’infiltrazione leucemica del SNC è diventata una complicanza meno frequente. La terapia di mantenimento non ha dimostrato alcun ruolo nei pazienti con LMA che avevano ricevuto un’intensificazione del trattamento. La recidiva isolata in aree extramidollari è di raro riscontro.