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11. EMATOLOGIA E ONCOLOGIA

145. MALATTIE EMATOLOGICHE E NEOPLASIE ASSOCIATE

Sommario:

Introduzione
ESAME DEL MIDOLLO OSSEO
ANEMIA
    Terapia
TROMBOCITOPENIA
    Terapia
LEUCOPENIA
FARMACI ANTIRETROVIRALI
SARCOMA DI KAPOSI
    Patogenesi
    Sintomi e segni
    Terapia
LINFOMI NON HODGKIN
    Patogenesi
    Sintomi, segni e diagnosi
    Prognosi e terapia
LINFOMA PRIMITIVO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
MORBO DI HODGKIN
TUMORE DELLA CERVICE
TUMORE DELL'ANO

Una citopenia progressiva (anemia, piastrinopenia, leucopenia) insorge comunemente nei pazienti con infezione da HIV. I meccanismi fisiopatologici sono multifattoriali e comprendono gli effetti diretti dell’HIV sui precursori emopoietici, le alterazioni nel microambiente del midollo osseo e la distruzione immunologica delle cellule periferiche del sangue. La gravità di queste alterazioni è correlata alle infezioni o alle neoplasie sovrapposte all’AIDS e agli effetti mielosoppressivi dei trattamenti antiretrovirali, antiinfettivi e antineoplastici.

L’AIDS è stato direttamente correlato all’aumentata incidenza di neoplasie maligne. Il sarcoma di Kaposi, il linfoma non Hodgkin e il tumore della cervice sono malattie correlate all’AIDS nei pazienti con infezione da HIV. Altre malattie neoplastiche associate ad AIDS comprendono il morbo di Hodgkin, il tumore dell’ano, il tumore del testicolo, il melanoma, i tumori cutanei non melanomi, il tumore polmonare e i linfomi primitivi del SNC. Il leiomiosarcoma è stato riportato come una rara complicanza dell’infezione da HIV nei bambini.

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ESAME DEL MIDOLLO OSSEO

Le indicazioni per l’esame del midollo osseo nei pazienti HIV positivi comprendono la valutazione delle citopenie, la stadiazione di neoplasie maligne e gli esami colturali per infezioni occulte. L’esame del midollo osseo può rilevare M. avium intracellulare, M. tuberculosis, criptococco, Histoplasma, Toxoplasma, citomegalovirus, parvovirus umano B19, Pneumocystis carinii e Leishmania.

La morfologia del midollo osseo in pazienti affetti da AIDS è aspecifica; la maggior parte dei pazienti ha un midollo normo o ipercellulare, nonostante la citopenia periferica. Sono comuni una plasmocitosi lieve o moderata, aggregati linfoidi, aumentato numero di istiociti e alterazioni displastiche delle cellule emopoietiche. I depositi di ferro sono di solito normali o aumentati (ad esempio, nel caso di difetto di riutilizzazione del ferro).

Una percentuale fino al 40% dei pazienti con AIDS ricoverati hanno avuto una positività del test di Coombs diretto, dovuto a IgG o al complemento. Questo reperto non è solitamente associato a emolisi clinicamente significativa.

I pazienti con infezione da HIV possono avere anche un anticoagulante lupico associato ad allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata in assenza di sanguinamento. Ciò può avere un maggiore significato se associato con patologie che possono predisporre a una diatesi emorragica (piastrinopenia, alterazioni qualitative delle piastrine, ipoprotrombinemia). Questa alterazione può anche portare a trombosi.

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ANEMIA

L’anemia da insufficiente riutilizzazione del ferro (anemia in corso di malattie croniche v. Cap. 127) insorge in circa 1/4 dei pazienti asintomatici con infezione da HIV. Quando l’AIDS si sviluppa, praticamente tutti i pazienti manifestano un’anemia.

Benché molte infezioni in corso di AIDS siano comunemente coinvolte nella genesi di quest’anemia progressiva, due di esse costituiscono un particolare problema: l’infezione cronica da parvovirus umano B19 riduce i precursori dei globuli rossi in presenza di eritropoiesi già insufficiente secondaria alla infezione da HIV e la frequente infezione secondaria da Mycobacterium avium intracellulare determina anch’essa una grave anemia. La diagnosi è spesso facilitata dall’esame morfologico e colturale del midollo osseo. Anche la terapia antiretrovirale può essere causa dell’anemia progressiva.

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Terapia

Deve essere scoperta e trattata la causa primitiva dell’anemia (p. es., infezione, infiammazione, neoplasie). Tuttavia, un’anemia sintomatica di qualunque causa può essere migliorata con trasfusione di globuli rossi. I pazienti che richiedono emotrasfusioni secondariamente alla somministrazione di zidovudina (AZT) e che hanno livelli di eritropoietina endogena  500 mU/ml possono ridurre il loro fabbisogno di trasfusioni e aumentare i livelli di Hb con la somministrazione di eritropoietina. L’eritropoietina può anche essere usata per trattare l’anemia associata a trattamenti antineoplastici. L’anemia causata da parvovirus può essere migliorata con somministrazione endovena di una preparazione commerciale di immunoglobuline. Per l’anemia dovuta a M. avium intracellulare, è necessario il trattamento dell’infezione stessa.

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TROMBOCITOPENIA

L’incidenza di trombocitopenia autoimmune è quasi uguale a quella dell’anemia; insorge comunemente durante la fase asintomatica dell’infezione da HIV. In genere, i pazienti presentano un modesto sanguinamento dalle mucose (epistassi, emorragie gengivali) o facilità nel formare ematomi. Le manifestazioni cliniche sono notevolmente minori di quanto ci si aspetterebbe per il basso numero di piastrine. Sono stati identificati vari meccanismi immunologici (p. es., malattia da immunocomplessi, anticorpi antiglicoproteine piastriniche, interazioni con la membrana megacariocitica). Al contrario dei pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica (autoimmune) (v. IPT nel Cap. 133), questi pazienti raramente hanno gravi emorragie, generalmente hanno delle remissioni spontanee e frequentemente rispondono alla terapia antiretrovirale.

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Terapia

La somministrazione per via endovenosa di elevate dosi di g-globuline può aumentare il numero delle piastrine in caso di emorragia clinicamente importante o in preparazione a intervento chirurgico invasivo. La risposta ai corticosteroidi nella piastrinopenia associata a HIV è molto meno duratura che nella PTI e vi è la preoccupazione per il rischio di un’ulteriore immunosoppressione indotta dai corticosteroidi. La splenectomia è una pratica sicura e relativamente efficace, ma deve essere riservata a casi attentamente selezionati con episodi ripetuti di piastrinopenia sintomatica.

Altre terapie che danno risposte variabili comprendono ripetute somministrazioni endovena di g-globuline, IgG anti-Rh0 (D), vincristina, danazolo e interferone.

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LEUCOPENIA

La neutropenia è comune in corso di AIDS. Benché l’inefficace emopoiesi e l’ipocellularità midollare ne siano cofattori, la neutropenia significativa (conta assoluta di neutrofili < 1000/ml) è solitamente il risultato della terapia antiretrovirale, antivirale e antimicotica. I fattori di crescita emopoietici stimolanti le colonie granulocitiche, che aumentano il numero dei neutrofili, e il fattore stimolante le colonie di granulociti e di macrofagi, che aumenta neutrofili, eosinofili e monociti, possono annullare gli effetti neutropenizzanti di questi farmaci. La risposta si mantiene solo durante la somministrazione del fattore di crescita.

L’HIV determina caratteristicamente una linfocitopenia CD4+; il livello CD4+ può essere utilizzato come marker dello stato dell’infezione da HIV. Le recenti evidenze dell’aumento dei livelli di CD4+ con la terapia di associazione supportano ulteriormente il valore prognostico di questo marker (v. anche Cap. 135).

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FARMACI ANTIRETROVIRALI

I farmaci antiretrovirali utilizzati nel trattamento dell’infezione da HIV sono stati associati a molti effetti tossici ematologici, che sono più comuni nei pazienti con malattia avanzata (conta di CD4  200/ml). Tra gli analoghi dei nucleosidi, l’AZT induce un’alterazione metabolica nello sviluppo dei precursori dei globuli rossi e aumenta il volume corpuscolare medio. AZT, stavudina, zalcitabina e didanosina sono associate ad anemia e neutropenia, anche se il trattamento con stavudina presenta una ridotta incidenza di citopenia nei pazienti non pretrattati in confronto all’AZT. L’incidenza di piastrinopenia è molto più bassa e spesso i pazienti con piastrinopenia associata a HIV rispondono alla terapia antiretrovirale.

Gli inibitori delle proteasi (indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir) possono essere associati a citopenia, linfoadenopatie, alterazioni funzionali della milza e linfocitopenia, ma sono usati più comunemente nell’infezione da HIV in fase avanzata. Questi farmaci non incrementano in modo significativo la tossicità ematologica se usati insieme agli analoghi dei nucleosidi.

La delavirdina, inibitore non nucleosidico della trascriptasi inversa, può essere associato a citopenia, eosinofilia, ecchimosi, alterazioni funzionali della milza e allungamento del tempo di tromboplastina parziale. È associato a riduzione della neutropenia se usato in combinazione all’AZT. La nevirapina è più comunemente associata a neutropenia, anemia e, in minor misura, piastrinopenia.

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SARCOMA DI KAPOSI

(v. anche Cap. 126.)
Il sarcoma di Kaposi (SK) è la più comune neoplasia maligna nei pazienti affetti da AIDS. Negli USA e in Europa, > 90% dei casi di SK sono diagnosticati tra i maschi omosessuali e bisessuali con AIDS. Questa e altre osservazioni epidemiologiche suggeriscono che un altro agente eziologico, probabilmente trasmesso con i rapporti sessuali, può causare il SK. La scoperta di una sequenza di DNA analoga a quella del virus herpes nel SK associato ad AIDS, chiamata herpes virus SK o herpes virus 8 umano (HHV8), e il riscontro di questa sequenza nel liquido seminale e altri liquidi biologici di pazienti con SK associato ad AIDS supportano questa teoria. Sequenze di DNA di HHV8 sono state anche ritrovate nel SK classico e nel SK endemico dell’Africa. Il virus può essere rilevato diversi anni prima della comparsa del SK. Il genoma dell’HHV8 è stato identificato anche nel linfoma associato a HIV (a esclusione dei linfomi delle cavità corporee).

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Patogenesi

La cellula di origine del SK è probabilmente una cellula vascolare o endoteliale displastica derivante da un precursore cellulare mesenchimale, che può essere trasformata dall’esposizione a un agente infettivo. Il gene transattivante HIV-1 (TAT) e il suo prodotto genico (proteina tat) stimolano la crescita delle cellule di SK in coltura. Ciò può alterare i recettori della cellula e portare all’espressione di recettori per l’oncostatina-M e l’interleuchina (IL) -6. Le cellule di SK producono poi IL-6, che funziona come un fattore autocrino nella stimolazione della crescita delle cellule, e citochine paracrine, che possono stimolare la proliferazione di altre cellule mesenchimali e indurre l’angiogenesi.

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Sintomi e segni

Il SK spesso si presenta come una placca o una lesione violacea o eritematosa, che può allargarsi e sanguinare. Le lesioni possono causare intenso fastidio e alterazione funzionale, specie se localizzate nella bocca o sul volto, alle piante dei piedi o ai genitali e in regione inguinale. Quando il SK insorge in soggetti con AIDS, non è una malattia indolente come negli altri casi.

L’interessamento mucocutaneo può estendersi ai linfonodi locali, con conseguente linfoadenopatia e linfedema massivo. Il SK può interessare anche la mucosa GI ed essere causa di sanguinamento e disturbi del tratto GI superiore. Queste lesioni sono meglio evidenziate con endoscopia delle alte vie e possono essere confermate con biopsia. Il SK può anche causare danni in altri organi, incluso polmone e fegato e portare al decesso.

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Terapia

La terapia locoregionale, come l’infiltrazione delle lesioni cutanee con vinblastina, bleomicina o interferone; la radioterapia esterna; e la crioterapia sono utilizzate con risultati variabili.

La terapia sistemica con interferone ad alte dosi ha dato percentuali di risposta fino al 50%, ma l’uso è limitato dalla tossicità e dalla necessità che il paziente sia immunocompetente (conta di CD4  200 ml). Molti farmaci chemioterapici sono stati utilizzati da soli e in combinazione, con percentuali di risposte tra 20 e 80%. Questi farmaci comprendono tossine del fuso, vinblastina e vincristina, etoposide, doxorubicina, bleomicina e paclitaxel. Recentemente, dosi modificate di doxorubicina, bleomicina e vinblastina hanno dato buone percentuali di risposta, ma sono associate a importante tossicità (p. es., alopecia, nausea, vomito, mielodepressione, fibrosi polmonare, cardiotossicità). Con questi regimi di trattamento può essere prolungato l’intervallo libero da sintomi, ma l’effetto sulla sopravvivenza globale, specialmente nei pazienti con metastasi viscerali, è limitato ad alcuni mesi.

I farmaci più nuovi per il SK includono le antracicline daunorubicina e doxorubicina veicolate all’interno di liposomi. Questo nuovo sistema di rilascio migliora i parametri farmacocinetici come il picco di concentrazione plasmatica, migliorando così l’efficacia e riducendo la tossicità. In un ampio studio di fase III, la daunorubicina liposomiale si è dimostrata efficace quanto la chemioterapia di combinazione.

I farmaci sperimentali comprendono l’IL-4, che riduce l’espressione di IL-6 e oncostatina-M; gli acidi retinoici, che regolano l’espressione delle citochine e inducono la differenziazione cellulare; e gli inibitori della neoangiogenesi.

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LINFOMI NON HODGKIN

(V. anche Cap. 139.)
Fino al 10% dei pazienti con infezione da HIV sviluppa linfomi non Hodgkin (NHL); tale incidenza è più elevata di 60 volte rispetto ai pazienti non infetti da HIV. I pazienti affetti da AIDS con lunga storia di infezione sono a maggior rischio.

La maggior parte dei NHL sono linfomi aggressivi a cellule B con sottotipi ad alto grado di malignità, che comprendono i linfomi immunoblastici e i linfomi diffusi a piccole cellule non clivate (Burkitt o non Burkitt). I NHL associati a HIV sono solitamente già disseminati alla diagnosi e interessano frequentemente sedi extralinfonodali, come il midollo osseo e il tratto GI e sedi insolite nei NHL non associati a HIV, come il SNC e le cavità corporee (pleura, pericardio e peritoneo).

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Patogenesi

I meccanismi patogenetici coinvolti nella genesi di NHL associato a HIV variano in rapporto all’istotipo o alla sede anatomica di malattia. Per esempio, il virus di Epstein-Barr, che può causare un’espansione clonale di cellule B, è stato rinvenuto nella maggior parte dei linfomi simil-Burkitt e in quasi tutti i linfomi del SNC associati a HIV, ma è raro negli altri linfomi immunoblastici. Analogamente, i riarrangiamenti dell’oncogene C-myc e le mutazioni dei geni oncosoppressori p53 sono tipici dei linfomi diffusi a piccole cellule non clivate e meno comuni nei linfomi immunoblastici.

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Sintomi, segni e diagnosi

Un paziente affetto da AIDS con NHL presenta di solito una massa a rapida crescita in uno o più linfonodi o in una sede extralinfonodale o sintomi sistemici (B), comprendenti perdita di peso (> 10% del peso corporeo), sudorazioni notturne o episodi febbrili. La presenza in circolo di linfociti alterati o un’inattesa citopenia possono suggerire la presenza di interessamento midollare, che può essere confermata dalla biopsia. La TC del torace e dell’addome e di altre parti clinicamente interessate è importante per definire lo stadio e l’estensione della malattia e per la pianificazione terapeutica. L’alta incidenza di interessamento del SNC rende necessario un esame del liquor al momento della diagnosi.

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Prognosi e terapia

I fattori prognostici negativi comprendono il basso performance status, l’interessamento del midollo osseo, una storia di infezioni opportunistiche e il tipo istologico ad alto grado di malignità.

Il trattamento di scelta per le forme aggressive di NHL è la polichemioterapia sistemica, di solito in associazione a terapia antiretrovirale, profilassi antibiotica e fattori di crescita ematologici. La chemioterapia è altamente mielosoppressiva e può essere tollerata con difficoltà nei pazienti con AIDS in fase avanzata. Per questi pazienti sono stati messi a punto regimi di trattamento con dosi modificate. Una storia di infezioni opportunistiche condiziona spesso la tolleranza alla terapia. Una concomitante terapia antiretrovirale, antibatterica e antimicotica riduce la tolleranza. Tuttavia, se un paziente presenta un NHL come malattia di esordio dell’AIDS, senza precedenti significative infezioni opportunistiche, allora la polichemioterapia aggressiva e le misure terapeutiche di supporto, come indicato in precedenza, possono essere curative.

La radioterapia adiuvante può essere efficace nel trattamento di voluminosi linfomi "bulky" o nel controllo dei sintomi quali il dolore o le emorragie intratumorali.

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LINFOMA PRIMITIVO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Circa il 20% dei linfomi associati a HIV sono linfomi primitivi del SNC. Il SNC è una rara sede extralinfonodale di malattia nei pazienti senza infezione da HIV, nei quali si manifesta solo nell’1-2% dei casi. Nei pazienti affetti da AIDS, è un linfoma a cellule B di grado intermedio o alto grado di malignità.

I pazienti di solito presentano cefalea, convulsioni, deficit neurologici (p. es., paralisi dei nervi cranici) o alterazioni dello stato di coscienza. Questa patologia deve essere differenziata da altre lesioni occupanti spazio nell’encefalo, come la toxoplasmosi; i linfomi tendono a evidenziarsi con poche ampie lesioni nella regione periventricolare, mentre lesioni multiple più piccole sono tipiche della toxoplasmosi. La biopsia può confermare la diagnosi, specie se il paziente ha una negatività degli anticorpi anti-Toxoplasma e le lesioni permangono non sensibili alla terapia anti-Toxoplasma.

Il trattamento dei linfomi del SNC consiste nella somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi, per ridurre rapidamente i sintomi secondari all’edema cerebrale e nella radioterapia. Anche se questo trattamento può indurre una completa regressione agli esami rx, la prognosi è scarsa (sopravvivenza < 6 mesi). La barriera ematoencefalica impedisce alla maggior parte dei farmaci chemioterapici di entrare in maniera efficace nel SNC, riducendo l’efficacia delle combinazioni chemioterapiche.

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MORBO DI HODGKIN

(v. anche Cap. 139)
Anche se non è una neoplasia maligna di esordio dell’AIDS, il morbo di Hodgkin (specie i sottotipi a cellularità mista e a deplezione linfocitaria) sembra insorgere più frequentemente in presenza di infezione da HIV, in special modo nei soggetti che fanno uso di droghe EV. Questa associazione può, tuttavia, essere semplicemente dovuta all’incidenza correlata all’età delle due patologie. Nei pazienti affetti da AIDS, la malattia di Hodgkin è più aggressiva e meno sensibile alla terapia.

Il morbo di Hodgkin a deplezione linfocitaria si può sovrapporre ai linfomi anaplastici Ki-1. In questa popolazione può spesso essere dimostrata un’infezione monoclonale con virus di Epstein-Barr .

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TUMORE DELLA CERVICE

(v. anche Cap. 241)
L’incidenza della neoplasia cervicale intraepiteliale nelle donne con infezione da HIV aumenta con la diminuzione del numero dei CD4 e del funzionamento del sistema immunitario. Il 60% delle donne con infezione da HIV ha una displasia cervicale osservata allo striscio di Papanicolaou, sottolineando l’importanza dello screening citologico e della colposcopia nel trattamento di queste pazienti. La patogenesi delle neoplasie maligne associate a papillomavirus umano (HPV), nelle pazienti con infezione da HIV, può essere correlata agli effetti delle oncoproteine E6 ed E7, derivanti dai sottotipi 16 e 18 del HPV, sui geni oncosoppressori p53 e RB. In alternativa, può esserci un’interazione sinergica tra HPV e HIV per aumentare l’espressione genica attraverso il fattore transattivante  E2 e il gene TAT.

Il tumore della cervice nelle donne HIV positive è più esteso e più difficile da curare rispetto a quello che insorge nelle donne HIV negative. La percentuale di recidiva dopo trattamento standard è elevata.

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TUMORE DELL'ANO

(v. anche Cap. 34)
I meccanismi che portano all’insorgenza di tumore a cellule squamose dell’ano associato ad HIV possono essere simili a quelli coinvolti nello sviluppo del tumore della cervice. Nei pazienti HIV positivi, l’apparente aumento di incidenza del tumore dell’ano può essere correlato al comportamento dei maschi omosessuali e in particolare alla presenza di infezione da HPV più che all’infezione da HIV. Una displasia anale insorge frequentemente in questi pazienti e i tumori a cellule squamose possono essere molto aggressivi. Sono state utilizzate l’asportazione chirurgica, la radioterapia e la chemioterapia di combinazione con mitomicina o cisplatino e 5-fluorouracile.

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