13. MALATTIE INFETTIVE 153. FARMACI ANTIBATTERICIANTIBIOTICI B-LATTAMICI PENICILLINE Sommario: Farmacologia Indicazioni Effetti collaterali PENICILLINA G E SIMILARI AMPICILLINA E SIMILARI PENICILLINE PENICILLASI-RESISTENTI PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO (ANTIPSEUDOMONAS)
Farmacologia Le penicilline, dopo iniezione EV o IM, si diffondono rapidamente nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei mentre dopo somministrazione orale hanno una diffusione più lenta. Basse concentrazioni si riscontrano nelle articolazioni non infette e nei liquidi oculare, pericardico e pleurico. Tuttavia, durante un processo infiammatorio acuto, le penicilline penetrano bene nella maggior parte dei liquidi e delle cavità corporee. La penetrazione nel LCR è variabile, ma i livelli sono spesso dotati di efficacia terapeutica in presenza di infiammazione meningea. Alte concentrazioni si riscontrano nel fegato, nella bile, nel polmone, nell’intestino e nella cute. Le penicilline si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche. Soltanto il farmaco libero è attivo; pertanto l’attività antibatterica si manifesta quando il complesso si dissocia. Le penicilline sono escrete in gran parte in forma inalterata nelle urine, ma alcune vengono metabolizzate. L’acido penicilloico, un metabolita della benzilpenicillina, sembra essere un prodotto intermedio importante in alcune risposte antigeniche. Per valutare la sensibilità alla penicillina si può ricorrere a un test cutaneo a base di benzilpenicilloil-polilisina. (V. anche Ipersensibilità ai farmaci nel Cap. 148.) L’escrezione delle penicilline avviene, con diversa velocità, soprattutto mediante un meccanismo tubulare renale, filtrazione glomerulare e, in minor misura, attraverso la bile. La nafcillina tuttavia viene escreta soprattutto dal fegato. La penicillina G parenterale viene assorbita ed escreta così rapidamente che sono state approntate anche alcune preparazioni depot; queste liberano il farmaco lentamente dalla sede dell’inoculazione e determinano concentrazioni ematiche minori ma più prolungate. Le penicilline penicillasi-resistenti sono significativamente differenti per il grado di assorbimento orale, di legame alle proteine e per il tasso e la velocità di escrezione urinaria.
Indicazioni La penicillina G è l’antibiotico di scelta per le infezioni provocate da streptococchi aerobi e anaerobi (inclusi gli pneumococchi), stafilococchi non produttori di penicillasi, enterococchi e meningococchi, nonché per sifilide, actinomicosi, carbonchio e treponematosi. Un sempre maggior problema è costituito dai notevoli livelli di resistenza degli pneumococchi e degli enterococchi alle penicilline. La penicillina G è utile nella febbre da morso di ratto, nel morbo di Lyme e nelle infezioni provocate da Listeria, Corynebacterium, Fusobacterium e Clostridium. Le altre penicilline simili alla penicillina G possono essere usate al posto di quest’ultima in alcune di queste situazioni. L’ampicillina e i farmaci ampicillino simili (p. es., amoxicillina) hanno uno spettro d’azione molto simile a quello della penicillina G. La differenza è nella maggiore attività nei confronti di taluni bacilli gram –, come l’Haemophilus influenzae non produttore di penicillasi, alcuni ceppi di Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella e Shigella. L’aggiunta di clavulanato o di sulbactam (inibitori della b-lattamasi) all’ampicillina o all’amoxicillina, conferisce attività anche contro stafilococchi produttori di b-lattamasi, H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides e Klebsiella sp. Le penicilline penicillasi-resistenti sono attive nei confronti di stafilococchi e streptococchi (compresi gli pneumococchi) ma non contro gli enterococchi. Il loro impiego principale è per le infezioni provocate da stafilococchi produttori di penicillasi. Le penicilline ad ampio spettro (antipseudomonas) hanno un’azione simile a quella dell’ampicillina ma in più sono attive contro Enterobacter, Serratia e Pseudomonas aeruginosa. Mezlocillina, azlocillina e piperacillina sono attive anche nei confronti di molti ceppi di Klebsiella. L’aggiunta di clavulanato alla ticarcillina e di tazobactam alla piperacillina conferisce attività anche contro Klebsiella, Serratia e Bacteroides e contro ceppi di stafilococchi produttori di b-lattamasi, H. influenzae e N. gonorrhoeae.
Effetti collaterali Reazioni tossiche autentiche si verificano di rado, ma le penicilline sono potenti fattori di sensibilizzazione e si possono verificare due tipi di reazione allergica: (1) immediata (si verificano in < 0,5% dei pazienti) come l’anafilassi (con la possibilità di morte immediata), l’orticaria e l’edema angioneurotico e (2) ritardata (si verificano in oltre l’8% dei pazienti), come la malattia da siero, vari tipi di eruzioni cutanee (p. es., a carattere maculare, papulare e morbilliforme) e la dermatite esfoliativa, che compaiono solitamente dopo 7-10 gg di terapia. un’ipersensibilità alle penicilline accertata nell’anamnesi costituisce generalmente una controindicazione al loro impiego, sebbene gli effetti indesiderati possano anche non ripetersi in successive esposizioni. Pazienti con reazioni lievi possono effettuare test cutanei (v. Ipersensibilità ai farmaci nel Cap. 148) prima di ricevere una successiva somministrazione di penicillina. Ad un paziente che abbia avuto una reazione grave non va più somministrata una penicillina, a meno che non se ne possa fare a meno, non essendoci alternative valide, in condizioni rare e con il massimo delle precauzioni. Circa il 4-7% dei pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità alle penicillline hanno reazioni di ipersensibilità alle cefalosporine, sebbene molte di queste non siano probabilmente in relazione all’ipersensibilità alle penicilline. È possibile che le forme allergiche lievi possano scomparire rapidamente se il farmaco viene interrotto o possano scomparire anche se si continua la somministrazione; reazioni lievi possono essere trattate con antiistaminici orali. Le reazioni più gravi possono richiedere adrenalina e corticosteroidi e l’interruzione del trattamento. La terapia specifica per l’orticaria, la malattia da siero e lo shock anafilattico è riportata nel Cap. 148 e nel Cap. 111 per la dermatite esfoliativa. Con alte dosi si può avere tossicità per il SNC, specialmente se la funzionalità renale è ridotta. Tutte le penicilline possono provocare nefrite (frequente soprattutto con la meticillina), anemia emolitica Coombs-positiva, leucopenia o trombocitopenia. La leucopenia sembra verificarsi più spesso con la nafcillina. Sebbene qualsiasi penicillina ad alte dosi EV può interferire con la funzione piastrinica e provocare sanguinamenti, è la ticarcillina quella con cui ciò avviene più di frequente soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Una colite pseudomembranosa (causata da Clostridium difficile) può essere la conseguenza dell’uso di una qualsiasi penicillina ed è maggiormente probabile con le somministrazioni orali di tali antibiotici piuttosto che con le somministrazioni parenterali. Altre reazioni comprendono dolore nella sede dell’inoculazione IM, tromboflebite nel caso in cui si usi ripetutamente la stessa sede di inoculazione EV e disturbi GI con i preparati per uso orale. Con questi ultimi si può avere anche lingua nerastra, a causa dell’irritazione della superficie della lingua con cheratinizzazione degli strati superficiali. Come con altri antibiotici, si possono poi verificare anche sovrainfezioni ad opera di batteri resistenti. Il probenecid inibisce la secrezione tubulare renale di molte penicilline e perciò può elevare i livelli ematici da due a quattro volte.
PENICILLINA G E SIMILARI Lo spettro di attività delle penicilline G e V è simile. Questi composti vengono inattivati dalla penicillasi e sono controindicati nelle infezioni provocate da organismi che producono tale enzima. La penicillina G è molto efficace in vitro nei confronti di molte ma non di tutte le specie di cocchi gram – e gram +. Alcuni bacilli gram – sono sensibili a dosi parenterali elevatissime di penicillina G. Tali dosi sono spesso al di là di quelle impiegabili in clinica, con l’eccezione di quelle richieste da Pasteurella multocida, H influenzae, gonococchi e meningococchi. L’impiego clinico della penicillina V è perciò rivolto soprattutto al controllo delle infezioni causate da germi gram + sensibili; essa non deve invece essere utilizzata nella terapia delle infezioni provocate da germi delle specie Neisseria o Haemophilus sp. La penicillina G è assai efficace nella gonorrea causata da meningonococchi, pneumococchi sensibili e streptococchi anaerobi e b-emolitici, nella maggior parte dei casi di endocardite batterica subacuta (EBS); nelle malattie da spirochete fusiformi; nel carbonchio; nella streptobacillosi; nell’actinomicosi; nel morbo di Lyme; nelle infezioni causate da P. multocida e in tutti gli stadi della sifilide. La penicillina non viene più raccomandata per il trattamento della gonorrea a causa della diffusione amplia di ceppi penicillino resistenti. La maggior parte delle infezioni insorte nelle comunità o contratte in ospedale è resistente alla penicillina G. Questo farmaco può essere impiegato per prevenire la faringite streptococcica, la febbre reumatica ricorrente e l’EBS (in associazione con pratiche chirurgiche come le estrazioni dentarie). La penicillina G (acquosa) si può somministrare IM o EV, ma la somministrazione IM risulta dolorosa. Quando è necessario ottenere concentrazioni sieriche elevate, come nei casi di meningite o di endocardite enterococcica, è d’obbligo impiegare la somministrazione EV. Il dosaggio EV abituale per l’adulto è di 5-30 milioni U/die per infusione EV continua a goccia o in dosi frazionate q 2-4 h. Le infezioni gravi nei bambini vengono trattate a dosi da 250000 a 400000 U/kg/die in dosi frazionate q 4 ore. Solo di rado si rendono necessarie inoculazioni dirette intratecali, intracisternali, intrapleuriche o intra-articolari. Le forme deposito di penicillina G si somministrano IM; il lento assorbimento del farmaco dalla sede del deposito assicura livelli ematici terapeutici prolungati. La procain-penicillina G fornisce livelli evidenziabili nel sangue anche 24-48 h dopo l’inoculazione. Dosi da 600000 U bid (25000 U/kg bid nei bambini) sono sufficienti per la maggior parte delle infezioni penicillino-sensibili. Una singola iniezione IM di 600000 U. di penicillina G benzatina determina livelli ematici rilevabili per 1 sett. o più. Un dosaggio di 1200000 U IM una volta al mese viene impiegato nella prevenzione della febbre reumatica ricorrente (600000 U IM nei bambini < 27 kg) La sifilide insorta da < 1 anno viene trattata con 2,4 milioni U IM (50000 U/kg nei bambini). La sifilide acquisita da oltre 1 anno viene trattata con 3 iniezioni settimanali di 2,4 milioni U. Tuttavia, la sifilide del SNC deve essere trattata con penicillina G acquosa EV. La penicillina G orale viene impiegata nelle infezioni lievi o di entità moderata, come la scarlattina e la faringite streptococcica, ma non è raccomandata nelle infezioni gravi, poiché viene assorbita in modo incompleto. Il dosaggio abituale è di 400000-800000 U q 6 h per 10 gg negli adulti. Ai bambini si somministrano 40000-80000 U/kg/die in dosi frazionate. Per ottenere il miglior assorbimento il farmaco va somministrato 1 h prima o 2 h dopo i pasti. La penicillina V si somministra soltanto per via orale. Essa è acido-resistente e viene assorbita meglio della penicillina G orale ed è di solito preferita quando è necessario somministrare penicillina per via orale. Come la penicillina G, è indicata nelle infezioni lievi o di moderata entità sostenute da streptococchi. Il dosaggio consueto per la maggior parte delle infezioni è di 250-500 mg q 6 h negli adulti e di 25-50 mg/kg/ die in dosi frazionate nei bambini.
AMPICILLINA E SIMILARI L’ampicillina è indicata soprattutto nelle infezioni sostenute da alcuni germi gram – e da enterococchi, ma è inefficace nei confronti di Klebsiella, Enterobacter e di Pseudomonas sp. È invece efficace nelle infezioni causate da streptococchi e da stafilococchi sensibili. È anche efficace nelle IVU causate da ceppi sensibili di E. coli e di P. mirabilis e nelle meningiti causate da meningococchi e da ceppi suscettibili di H. influenzae e di pneumococchi. L’ampicillina è anche più efficace delle tetracicline nella terapia delle riesacerbazioni di bronchite sostenute da H. influenzae. Le colangiti e le colecistiti provocate da germi sensibili possono rispondere bene all’ampicillina, poiché i livelli biliari del farmaco risultano particolarmente elevati. L’ampicillina è efficace nella febbre tifoide causata da organismi sensibili e in associazione al probenecid, è risultata efficace anche in alcuni portatori cronici. L’ampicillina si dimostra efficace nella shigellosi e nella salmonellosi, anche se i farmaci antibiotici di regola non sono necessari nella gastroenterite non complicata sostenuta da Salmonella. L’ampicillina si può somministrare per via orale, IM o EV; l’assorbimento orale è variabile e può risultare ridotto se il farmaco viene assunto assieme al cibo. I livelli ematici massimi si raggiungono circa 2 h dopo la somministrazione orale e 1 h dopo la somministrazione IM, con attività significativa che perdura per diverse ore. Il dosaggio orale solito negli adulti e nei bambini con peso corporeo > 20 kg è di 250-500 mg q 6 h; nei bambini con peso corporeo < 20 kg la dose è di 50-100 mg/kg/die in dosi frazionate. Il dosaggio parenterale è di 1-2 g q 4-6 h per gli adulti e di 100-200 mg/kg/die in dosi frazionate per i bambini. Per la meningite e la batteriemia il dosaggio è di 150-200 mg/kg/die EV negli adulti e di 200-400 mg/kg/die (dose massima 12 g/die) EV nei bambini. Le eruzioni cutanee, soprattutto reazioni di tipo ritardato, si verificano più spesso con l’ampicillina e i suoi simili che con le altre penicilline, ma l’incidenza con cui sono state riscontrate è molto variabile. I pazienti affetti da mononucleosi infettiva sono soggetti a sviluppare una caratteristica eruzione cutanea. La maggior parte delle eruzioni da ampicillina probabilmente non è di natura allergica. La bacampicillina è un estere dell’ampicillina a somministrazione orale che viene idrolizzata ad ampicillina dopo l’assorbimento. Lo spettro di attività e le indicazioni sono gli stessi dell’ampicillina. La bacampicillina produce invece concentrazioni ematiche maggiori dell’ampicillina e viene impiegata al dosaggio di 400-800 mg bid negli adulti e di 25-50 mg/kg/die, suddivisi in 2 dosi frazionate, nei bambini. L’amoxicillina che è disponibile solo per uso orale (tuttavia è da poco disponibile l’amoxicillina clavulanato per EV-NdT) è simile all’ampicillina, ma viene meglio assorbita nel tratto GI ed è meno attiva nei confronti della Shigella. Essa in genere sostituisce l’ampicillina nell’uso orale, causando un minor numero di sintomi GI, ed è somministrata q 8 h. La posologia è di 0,75-1,5 g/ die in 3 dosi frazionate per gli adulti e di 25-50 (la dose più comunemente usata è 40) mg/kg/die in 3 dosi frazionate per i bambini. L’amoxicillina clavulanato (per via orale) e l’ampicillina sulbactam (per via parenterale) hanno attività equivalenti all’amoxicillina e all’ampicillina ma sono attive anche contro i ceppi di stafilococchi produttori di b-lattamasi, H. influenzae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, Bacteroides e Klebsiella sp. La combinazione è dosata nella sua componente amoxicillina e ampicillina.
PENICILLINE PENICILLASI-RESISTENTI Meticillina, oxacillina, nafcillina, cloxacillina e dicloxacillina sono indicate soprattutto nelle infezioni sostenute da stafilococchi coagulasi-positivi produttori di penicillinasi. Tali farmaci costituiscono anche una buona terapia per le infezioni da Streptococcus pneumoniae, da streptococchi del gruppo A e da Staphylococcus epidermidis sensibile. Sono invece inefficaci nei confronti di enterococchi, gonococchi e bacilli gram –. La meticillina deve essere somministrata per via parenterale. Il dosaggio abituale per gli adulti è di 6-12 g/die EV in 6 dosi frazionate; per i bambini è di 150-200 mg/kg/die EV in 4-6 dosi frazionate; per i neonati è di 50-75 mg/ kg/die EV in 3 dosi. Nafcillina e oxacillina vengono usate allo stesso dosaggio parenterale della meticillina. Essi si equivalgono tutti dal punto di vista terapeutico; dei tre farmaci, la meticillina presenta maggiori rischi di provocare nefrite, la nafcillina di provocare leucopenia e l’oxacillina di provocare un aumento dei livelli degli enzimi epatici. Nafcillina, oxacillina, cloxacillina e dicloxacillina si possono somministrare per via orale nella terapia delle infezioni stafilococciche non gravi. L’assorbimento della nafcillina è scarso e quello dell’oxacillina è variabile; dicloxacillina e cloxacillina vengono ben assorbite. La dicloxacillina produce livelli ematici doppi di quelli ottenuti con un’analoga dose di cloxacillina, ma il legame proteico del farmaco alle proteine è superiore per la dicloxacillina. Il dosaggio PO di nafcillina e di oxacillina è di 500 mg-1 g q 4-6 h per gli adulti e di 50-100 mg/kg/die in dosi frazionate per i bambini; quello della cloxacillina è di 250-500 mg q 6 h per gli adulti e di 50- 100 mg/kg/die in dosi frazionate per i bambini; quello della dicloxacillina è di 250 mg q 6 h per gli adulti e di 25-50 mg/kg/die in dosi frazionate q 6 h per i bambini.
PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO (ANTIPSEUDOMONAS) La ticarcillina è una carbossipenicillina con attività simile all’ampicillina. È efficace contro la maggior parte dei ceppi di E. coli e di P. mirabilis e la maggior parte dei cocchi gram +, fatta eccezione per gli stafilococchi resistenti alla penicillina G). È inoltre attiva anche contro la maggior parte dei ceppi di Bacteroides fragilis e P. aeruginosa (di solito impiegata in associazione a un aminoglicosidico nelle infezioni da Pseudomonas), contro la specie Enterobacter e il Proteus indolo-positivo. Gli enterococchi risultano in genere resistenti e Klebsiella e Serratia sono del tutto insensibili a essi. La ticarcillina viene impiegata per via parenterale e deve essere impiegata soltanto nelle infezioni gravi, la dose è di 200-300 mg/kg/die EV in dosi frazionate q 4 h negli adulti e nei bambini (dose massima 12-24 g/ die). Poiché la ticarcillina contiene circa 5 mEq di sodio/g, il sovraccarico di sodio, se somministrata EV, è un problema da tenere presente. L’eliminazione urinaria del potassio può determinare un’alcalosi ipokaliemica. Con i livelli ematici più elevati di questi farmaci si sono constatati anche un’interferenza con l’attività piastrinica e il verificarsi di sanguinamenti, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. La ticarcillina clavulanato possiede uno spettro di attività più ampio della ticarcillina, comprendente anche i ceppi produttori di b-lattamasi di N. gonorrhoeae, stafilococchi e H. influenzae, così come Klebsiella, Serratia e Bacteroides sp. La combinazione non ha un’attività maggiore contro la P. aeruginosa della ticarcillina da sola. La dose EV è la stessa della ticarcillina, tenuto conto della sola quota in peso del farmaco costituita dalla ticarcillina. La carbenicillina indanil sodica è un preparato orale usato soltanto per le IVU e per la prostatite batterica negli adulti. Il suo spettro di attività è lo stesso di quello della ticarcillina. La dose è di 1-2 cp (contenenti ciascuna 382 mg di carbenicillina) qid. Mezlocillina, azlocillina e piperacillina sono ureidopenicilline utilizzabili unicamente per uso parenterale. Esse sono più attive delle carbossipenicilline nei confronti degli enterococchi. Come la ticarcillina, anche le ureidopenicilline devono essere riservate soprattutto ai casi di infezione grave; il dosaggio è di 200-300 mg/kg/die EV in somministrazioni frazionate q 4 h negli adulti e nei bambini (dose massima 24 g/die). Questi farmaci contengono circa 2 mEq di Na/g e pertanto produrranno un sovraccarico di sodio con minore probabilità della ticarcillina. Anche le interferenze con la funzione piastrinica risultano meno probabili. La mezlocillina possiede uno spettro simile a quello della ticarcillina, ma è attiva anche contro molti ceppi di Klebsiella e Serratia. Azlocillina e piperacillina possiedono spettri simili a quello della mezlocillina, ma sono da 4 a 8 volte più attive nei confronti dello Pseudomonas. La piperacillina più tazobactam ha uno spettro di attività più amplio della piperacillina da sola, con attività anche contro ceppib-lattamasi-produttori di N. gonorrhoeae, stafilococchi, H. influenzae e Bacteroides sp, oltre ad attività aumentata contro Klebsiella e Serratia, ma non presenta una maggiore attività contro P. aeruginosa rispetto alla piperacillina da sola. La dose EV consigliata negli adulti nel caso di infezioni gravi è di 12 g della componente piperacillina in dosi frazionate giornaliere, dose probabilmente inadeguata per le gravi infezioni da P. aeruginosa.
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