13. MALATTIE INFETTIVE 153. FARMACI ANTIBATTERICIANTIBIOTICI B-LATTAMICI CEFALOSPORINE Sommario: Farmacologia Indicazioni Effetti collaterali CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE CEFALOSPORINE DI SECONDA GENERAZIONE CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE
Farmacologia Le cefalosporine sono farmaci battericidi con attività tanto nei confronti di germi gram + quanto nei confronti di germi gram –. Inibiscono la sintesi della parete della cellula batterica con un meccanismo simile a quello delle penicilline. Esse sono ampiamente distribuite alla maggior parte dei liquidi corporei e ai tessuti con concentrazioni che sono generalmente sufficienti a controllare le infezioni, specie in presenza di infiammazione (la quale facilita la diffusione dei farmaci). La penetrazione nel vitreo dell’occhio e nel LCR è in genere relativamente scarsa. Il cefuroxime e alcune cefalosporine di 3a generazione raggiungono nel LCR livelli sufficientemente elevati da risolvere la meningite. Le cefalosporine si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche: solo la quota libera risulta farmacologicamente attiva. Il cefoperazone viene escreto soprattutto nella bile. Il ceftriazone, sebbene non venga escreto nella bile quanto il cefoperazone, viene eliminato in modo significativo (33-67%) attraverso questa via. Tutte le altre cefalosporine e i loro metaboliti (quando esistono) vengono eliminati soprattutto per via urinaria, di solito per secrezione tubulare e per filtrazione glomerulare.
Indicazioni Sebbene le cefalosporine siano raramente i farmaci di scelta, a causa della loro relativa sicurezza e del loro ampio spettro d’azione, esse vengono spesso usate per profilassi in chirurgia ortopedica, addominale e pelvica e per terapia nelle infezioni sostenute da bacilli gram – e da cocchi gram +. Le cefalosporine non presentano vantaggi rispetto alle penicilline nei confronti dei cocchi gram + ma ne presentano nei confronti dei bacilli gram –.
Effetti collaterali Con tutte le cefalosporine possono verificarsi dolore nella sede dell’inoculazione IM e tromboflebite dopo l’uso EV. Le reazioni di ipersensibilità, come eruzioni, orticaria e anafilassi, sembrano meno frequenti con le cefalosporine che con le penicilline. Una sensibilizzazione crociata tra penicilline e cefalosporine è un evento raro, sicché le cefalosporine possono essere somministrate con una certa tranquillità anche a pazienti con anamnesi positiva per episodi di ipersensibilità ritardata alle penicilline. Tuttavia se il paziente ha nell’anamnesi una storia di reazione immediata alle penicilline bisognerà astenersi dal somministrare le cefalosporine. Tutte le cefalosporine possono provocare la colite pseudomembranosa (causata da Clostridium difficile). Durante la terapia con cefalosporine si possono riscontrare anche leucopenia, trombocitopenia e positivizzazione del test di Coombs. Cefamandolo, cefoperazone, cefmetazolo e cefotetan possono avere un effetto simile al disulfiram e provocare nausea e vomito con l’ingestione di etanolo; possono anche provocare aumenti del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale (PTT), che risultano reversibili con la vitamina K.
CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE Le cefalosporine hanno tutte lo stesso spettro d’azione, con differenze unicamente di tipo farmacologico. Esse hanno tutte una buona efficacia nei confronti dei cocchi gram + (con l’eccezione degli enterococchi e degli stafilococchi meticillino-resistenti e coagulasi + e coagulasi –) e nei confronti della maggior parte dei ceppi di E. coli, P. mirabilis e K. pneumoniae. cefalexina, cefradina e cefadroxil vengono bene assorbite dopo la somministrazione orale. Poiché il cefadroxil viene escreto più lentamente degli altri due farmaci esso determina livelli sierici e urinari più duraturi. Tra quelle di uso parenterale, cefalotina e cefapirina si equivalgono farmacologicamente. La cefazolina produce livelli sierici che sono 3 volte più alti e più duraturi di quelli di cefalotina e cefapirina, ma si lega maggiormente alle proteine. La cefradina dopo inoculazione IM produce concentrazioni sieriche che sono minori di quelle ottenibili con la somministrazione orale. Nessuna delle cefalosporine della 1a generazione può raggiungere concentrazioni nel LCR sufficienti per curare la meningite. Il cefadroxil viene somministrato per via orale nell’adulto a un dosaggio di 500 mg-1 g q 12 h; la dose nei bambini è di 30 mg/kg/die in 2 dosi frazionate. La cefalexina e la cefradina vengono somministrate per via orale nell’adulto a un dosaggio di 250 mg-1 g q 6 h e nei bambini a dosi di 25-100 mg/kg/die in 4 dosi frazionate. La cefradina viene impiegata IM o EV a dosaggi di 2-8 g/die nell’adulto e di 25-50 mg/kg/die in dosi frazionate q 4-6 h nel bambino. Cefalotina e cefapirina vengono impiegate IM o EV a dosaggi di 0,5-2 g q 4-6 h nell’adulto; nel bambino il dosaggio della cefalotina è di 80-160 mg/kg/die e quello della cefapirina è di 40-80 mg/kg/die IM o EV, in dosi frazionate. La cefazolina si usa IM o EV a dosaggi di 0,5-2 g q 6-8 h nell’adulto e di 50-100 mg/kg/die in dosi frazionate nel bambino.
CEFALOSPORINE DI SECONDA GENERAZIONE Queste differiscono nel loro spettro di attività. Il cefamandolo, il cefaclor e il cefuroxime, il cefprozil e il loracarbef hanno un’attività contro gli stafilococchi comparabile a quella delle cefalosporine della 1a generazione; le altre cefalosporine della 2a generazione presentano un’attività minore. Cefaclor, cefprozil e loracarbef, sono disponibili solo per uso orale; cefamandolo e cefonicid, sono disponibili solo per uso parenterale. Il cefuroxime, disponibile sia per uso orale che parenterale, ha una migliore attività contro H. influenzae, E. coli ed Enterobacter sp, a confronto con le cefalosporine di 1a generazione. La cefossitina e il cefotetan (che sono in realtà delle cefamicine) sono più attivi delle cefalosporine di 1a generazione nei confronti di proteus indolo +, serratia, bacilli anaerobi gram – (inclusi B. fragilis) e alcuni E. coli, Klebsiella e P. mirabilis. Il cefmetazolo è attivo allo stesso modo contro i batteri anaerobi, ma è meno attivo della cefoxitina o del cefotetan contro la maggior parte dei bacilli gram –. Il cefmetazolo e il cefotetan sono più attivi della cefoxitina contro l’H. influenzae. Il cefuroxime parenterale è l’unica cefalosporina di 2a generazione capace di penetrare a sufficienza nel LCR, tanto da poter essere impiegato nella terapia della meningite (pneumococcica, meningococcica, da H. influenzae e da Staphylococcus aureus). Il cefaclor viene somministrato oralmente a dosaggi di 0,25-0,5 g q 8 h negli adulti e di 20-40 mg/kg/die in dosi frazionate nei bambini. Il cefamandolo viene usato EV o IM a dosaggi di 500 mg-2 g q 4-8 h negli adulti e di 100-150 mg/kg/die in dosi frazionate nei bambini. Il cefamandolo può provocare l’aumento del TAP e del PTT (reversibile con vitamina K) e ha un effetto simil-disulfiram. Il cefonicid ha un’emivita plasmatica molto lunga (4 h) e può essere somministrato una sola volta al giorno al dosaggio di 0,5-2 g EV o IM nell’adulto. La cefossitina e il cefotetan hanno la maggiore attività in vitro contro i batteri anaerobi rispetto ad altre cefalosporine. Sono attivi nei confronti della maggior parte dei ceppi di B. fragilis e di altri Bacteroides sp. Il dosaggio di cefoxitina negli adulti è di 1-2 g IM o EV q 4-8 h; nei bambini è di 80-160 mg/kg/die in dosi frazionate q 4-6 h. Il dosaggio di cefotetan negli adulti è di 1-2 g EV o IM q 12 h. Il cefotetan può provocare un aumento del TAP e PTT (reversibile con la vitamina K) e ha un effetto disulfiram-simile. Il cefuroxime viene usato IM o EV a dosaggi di 750 mg-1,5 g q 6-8 h negli adulti e di 75-150 mg/ kg/die nei bambini, in dosi frazionate. Il cefuroxime non deve essere utilizzato nelle meningiti per la possibilità di fallimenti. Le cefalosporine di terza generazione hanno sostituito il cefuroxime nel trattamento delle meningiti. Il dosaggio orale è di 250-500 mg bid negli adulti e di 20-30 mg/ kg/die in due dosi frazionate nei bambini. Il cefmetazolo ha un’attività comparabile alla cefoxitina e al cefotetan contro i batteri anaerobi, ma un’attività minore contro altri bacilli gram – (eccetto l’H. influenzae, che è sensibile). Il dosaggio negli adulti è di 2 g EV q 6-12 h. Il cefmetazolo può provocare un aumento del TAP e PTT (reversibile con la vitamina K) e ha un effetto disulfiram-simile. Il cefprozil viene somministrato per via orale alle dosi di 250 mg-500 mg q 12 h negli adulti e di 7,5-15 mg/kg ogni 12 h nei bambini. Il loracarbef si somministra oralmente alle dosi di 200-400 mg q 12 h negli adulti e di 7,5 mg 15 mg/kg ogni 12 h nei bambini.
CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE Questi farmaci hanno un’eccellente attività nei confronti delle Enterobacteriaceae. Dei farmaci per uso parenterale il cefotaxime, il ceftizoxime e il ceftriazone hanno un’attività molto simile in vitro e sono notevolmente efficaci nei confronti di molti cocchi gram +, anche se non quanto le cefalosporine di 1a generazione; ceftazidime e cefoperazone sono ancor meno efficaci contro i cocchi gram +. Il cefoperazone è meno efficace di cefotaxime, ceftizoxime o ceftriazone nei confronti delle Enterobacteriaceae, ma è più efficace nei confronti dello P. aeruginosa. Il ceftazidime è più attivo del cefoperazone contro le Enterobacteriaceae e lo P. aeruginosa. Il cefepime ha una buona attività contro i cocchi gram + (simile al cefotaxime), buona attività contro Pseudomonas (simile al ceftazidime) e aumentata attività contro molte Enterobacteriaceae (in confronto agli altri farmaci della terza generazione). I livelli di cefotaxime, ceftizoxime, ceftriazone e ceftazidime (ma non di cefoperazone) nel LCR sono sufficienti per la terapia della meningite provocata da germi molto sensibili. In generale, la meningite provocata da H. influenzae, meningococchi ed Enterobacteriaceae può essere curata con cefotaxime, ceftriazone, ceftazidime o ceftizoxime. La meningite da P. aeruginosa può essere trattata con ceftadizime. La meningite da pneumococchi può essere curata con cefotaxime, ceftizoxime o ceftriazone. Il cefepime non è stato approvato per l’uso nelle meningiti. Il ceftizoxime ha un’attività maggiore contro i batteri anaerobi rispetto alle altre cefalosforine di 3a generazione, ma minore rispetto a quella di cefoxitina, cefotetano o cefmetazole. Il cefixime e il ceftibuten hanno un’eccellente attività contro i cocchi gram – e le Enterobacteriaceae, una buona attività contro alcuni streptococchi, inclusi gli streptococchi del gruppo A e i pneumococchi, e un’attività scarsa o nulla contro gli stafilococchi. Il cefpodoxime ha un’attività simile ma è più attiva contro gli stafilococchi. Il cefepime viene somministrato EV a una dose di 1-2 g q 12 h negli adulti. Il cefoperazone viene escreto soprattutto nella bile. Può provocare una reazione simil-disulfiram e il prolungamento di TAP e PTT, reversibile con la vitamina K. Il dosaggio nell’adulto è di 2-6 g/ die IM o EV, in dosi frazionate q 6-12 h. Sono tuttavia state impiegate anche dosi di 12 g/die. Il cefotaxime viene somministrato IM o EV a dosaggi di 1-2 g q 4-8 h negli adulti e di 100-200 mg/kg/die in dosi frazionate q 6-8 h nei bambini. Il ceftizoxime viene somministrato IM o EV a dosaggi di 1-2 g q 6-12 h negli adulti e di 50-200 mg/kg/die in dosi frazionate nei bambini. Il ceftriazone viene somministrato IM o EV a dosi di 1-2 g 1 o 2 volte/die negli adulti e di 50-75 mg/kg/die nei bambini (mai superando i 2 g) in 1-2 dosi ugualmente frazionate. Nei bambini affetti da meningite si somministrano 100 mg/kg/die (mai superando i 4 g) in dosi frazionate q 12 h. Per la gonorrea non complicata si usa una singola dose IM da 125 mg. Per l’eradicazione dello stato di portatore di menigococco, si utilizza una dose singola IM di 250 mg (125 mg nei bambini). Il ceftazidime viene somministrato IM o EV a dosaggi di 1-2 g q 8-12 h negli adulti, e di 30-50 mg/kg q 8 h (senza superare i 6 g/die) nei bambini. Il cefixime si somministra per via orale a un dosaggio di 400 mg/die per gli adulti e 8 mg/kg/ die in 1 o 2 dosi frazionate per i bambini. Il cefpodoxime viene somministrato per via orale negli adulti alla dose di 200-800 mg/die in dosi frazionate ogni 12 h e alla dose di 10 mg/kg/ die in dosi frazionate ogni 12 h nei bambini. Il ceftibuten viene somministrato negli adulti alla dose di 400 mg/die in un’unica somministrazione e alla dose di 9 mg/kg (fino a 400 mg) in un’unica somministrazione nei bambini.
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