13. MALATTIE INFETTIVE 153. FARMACI ANTIBATTERICIAMINOGLICOSIDI Sommario: Gli aminoglicosidi sono antibiotici battericidi che si legano ai ribosomi 30S e inibiscono la sintesi proteica dei batteri. Essi sono attivi soltanto nei confronti dei bacilli aerobi gram – e degli stafilococchi. L’attività contro streptococchi e anaerobi è invece scarsa. Gli aminoglicosidi possono essere impiegati in associazione a una penicillina nella terapia dell’endocardite da stafilococchi, da streptococchi, e specialmente da enterococchi. Neomicina e kanamicina hanno uno spettro antibatterico limitato e sono più tossici degli altri aminoglicosidi. Questi due farmaci devono essere utilizzati unicamente per via topica o per via orale.
Farmacologia Tutti gli aminoglicosidi possiedono proprietà farmacocinetiche simili e sono tutti tossici; essi vengono scarsamente assorbiti per via orale e, pertanto, nelle infezioni sistemiche, devono essere impiegati per via parenterale. Essi vengono assorbiti bene dal peritoneo, dalla cavità pleurica e dalle articolazioni, pertanto non devono mai essere iniettati in tali sedi; essi vengono assorbiti attraverso la cute lesionata (p. es., da ustioni). Dopo l’inoculazione gli aminoglicosidi si distribuiscono soprattutto nel LEC. Il loro legame alle proteine è limitato. Anche in presenza di uno stato di infiammazione le loro concentrazioni nei tessuti e nelle secrezioni sono di molto inferiori ai livelli plasmatici. Le principali eccezioni a tale regola sono rappresentate da urina, perilinfa auricolare e tessuto corticale renale, nei quali ambiti gli aminoglicosidi si legano in modo selettivo, producendo concentrazioni superiori a quelle plasmatiche. In caso di infiammazione nei liquidi sinoviale, pleurico, pericardico e peritoneale si possono raggiungere concentrazioni sieriche > 50%. I livelli nella bile sono pari al 25-75% di quelli sierici, e in presenza di ostruzioni biliari tali valori risultano molto più bassi. La penetrazione degli aminoglicosidi nell’occhio, nel LCR e nelle secrezioni respiratorie è scarsa, anche in presenza di infiammazione. Quando si impiegano gli aminoglicosidi nella terapia delle meningiti, oltre alla somministrazione EV, sono spesso necessarie inoculazioni intratecali per poter raggiungere concentrazioni terapeutiche nei livelli del LCR. Gli aminoglicosidi vengono escreti nell’urina in forma inalterata per filtrazione glomerulare. Essi hanno tutti la stessa emivita plasmatica di 2-3 h, che risulta notevolmente prolungata in caso di insufficienza renale e negli anziani. Allo scopo di evitare effetti tossici, le dosi di mantenimento degli aminoglicosidi nei pazienti con insufficienza renale devono essere modificate o riducendo le singole dosi oppure prolungando l’intervallo tra di esse o con entrambi tali provvedimenti. A causa delle proprietà di distribuzione corporea degli aminoglicosidi, nei pazienti obesi il calcolo della dose dovrà essere rapportato al peso magro ideale del paziente più il 50% della massa adiposa. Nei pazienti con LEC eccessivo, come p. es., nei casi di edema, bisognerà invece calcolare la dose in base al peso corporeo totale. I pazienti affetti da fibrosi cistica o da ustioni avranno livelli plasmatici inferiori e possono richiedere dosaggi aumentati. Uno stato di anemia tende ad aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci. Gli aminoglicosidi vengono inattivati in vitro ad opera delle penicilline anti-pseudomonas (p. es., dalla ticarcillina). In vivo l’inattivazione dell’aminoglicoside può verificarsi in pazienti con insufficienza renale che ricevano una penicillina e un aminoglicoside, quest’ultimo somministrato con lunghi intervalli tra le dosi.
Indicazioni Con l’eccezione della streptomicina, che possiede uno spettro antibiotico più limitato, tutti gli aminoglicosidi hanno una buona attività nei confronti dei bacilli aerobi gram – ma sono inefficaci nei confronti degli anaerobi. Streptomicina, neomicina e kanamicina sono inattive contro lo Pseudomonas aeruginosa, mentre gentamicina, tobramicina, amikacina e netilmicina presentano una buona efficacia contro tale germe. Gli aminoglicosidi sono attivi contro gli stafilococchi, ma non contro gli streptococchi, pneumococchi compresi. Bisogna sempre aggiungere un aminoglicoside a un antibiotico b-lattamico quando si tratta un’infezione grave da P. aeruginosa. La streptomicina ha un impiego limitato, a causa della resistenza. Viene usata nella brucellosi, nella tularemia e nella peste. È associata all’isoniazide e alla rifampicina nella terapia della TBC e sebbene ormai largamente sostituita dalla gentamicina, può essere usata occasionalmente con la penicillina o la vancomicina nella profilassi e nella terapia dell’endocardite streptococcica o enterococcica. Viene utilizzata anche nel trattamento di alcuni micobatteri non tubercolari. A causa della loro tossicità neomicina e kanamicina devono essere limitate all’uso orale o locale (occhio, orecchio). Vengono somministrate per via orale per la preparazione dell’intestino prima dell’intervento chirurgico o nella terapia del coma epatico allo scopo di ridurre la carica batterica intestinale e quindi la produzione di ammonio. L’uso locale deve essere limitato a piccole dosi su piccole zone, poiché tali farmaci possono essere assorbiti e possono provocare successivi fenomeni di tossicità. Gentamicina, tobramicina, amikacina e netilmicina devono essere impiegate unicamente nella terapia di gravi infezioni da bacilli gram –. La gentamicina viene impiegata anche in aggiunta a una penicillina o alla vancomicina nella prevenzione e nella terapia dell’endocardite da streptococchi, da enterococchi o da Staphylococcus aureus. Gentamicina e tobramicina hanno attività antibiotica molto simile nei confronti dei bacilli gram – , con due sole differenze: la tobramicina è più efficace contro lo P. aeruginosa e la gentamicina è più efficace contro la Serratia marcescens. In alcuni ospedali si è riscontrata resistenza di bacilli gram – a gentamicina e tobramicina. La resistenza è provocata il più delle volte da un’alterazione enzimatica dell’aminoglicoside mediata da plasmidi. L’amikacina ha lo stesso spettro di attività di gentamicina e tobramicina, ma è meno sensibile all’inattivazione enzimatica. Pertanto, l’amikacina ha un grande valore nel controllo delle infezioni provocate da bacilli gram – resistenti alla gentamicina e alla tobramicina e dovrebbe probabilmente essere riservata a tale uso. La resistenza all’amikacina significa per solito resistenza a tutti gli aminoglicosidi attualmente disponibili. La netilmicina possiede lo stesso spettro di attività di gentamicina e tobramicina. È meno soggetta della gentamicina e della tobramicina alle modificazioni enzimatiche, ma lo è più di quanto non sia l’amikacina. Sembra tuttavia che presenti pochi vantaggi rispetto agli altri farmaci del gruppo.
Effetti collaterali Tutti gli aminoglicosidi sono nefrotossici e ototossici. Essi possono provocare un blocco neuromuscolare, una parestesia e una neuropatia periferica. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. Neomicina e kanamicina ad alte dosi (p. es., 12 g/die) per via orale possono provocare una sindrome da malassorbimento. Neomicina e kanamicina sono più tossiche degli altri aminoglicosidi e non devono essere usate per via parenterale. Sebbene il loro assorbimento orale sia scarso, è tuttavia sempre possibile che, con l’uso prolungato, si assorba abbastanza farmaco da provocare tossicità, specie in pazienti con insufficienza renale. La streptomicina è scarsamente nefrotossica. La gentamicina può risultare più nefrotossica di tobramicina, amikacina e netilmicina. La nefrotossicità è tuttavia solitamente reversibile e risulta più probabile a dosaggi elevati, con alte concentrazioni ematiche e nelle terapie di lunga durata, in pazienti anziani e in soggetti con malattie renali preesistenti, con disidratazione o in terapia con furosemide. Sebbene non sia approvata negli USA, la monosomministrazione (a differenza delle dosi multiple sembra ridurre la frequenza della nefrotossicità. Streptomicina e gentamicina possono provocare con maggiore probabilità danno vestibolare, piuttosto che perdita dell’udito; mentre amikacina e netilmicina provocano perdita dell’udito più che danno vestibolare. Il danno vestibolare da streptomicina è frequente con l’uso prolungato e in pazienti con funzione renale compromessa. I sintomi e i segni sono vertigini, nausea, vomito, nistagmo e perdita dell’equilibrio. La tobramicina ha eguale influenza tanto sulla funzione vestibolare che su quella uditiva. La tossicità sull’ottavo paio dei nervi cranici è spesso irreversibile e si verifica il più delle volte con dosi elevate, con i livelli ematici più alti o con le terapie di maggior durata, specie in pazienti anziani, in soggetti con insufficienza renale, con problemi preesistenti dell’udito o che assumano acido etacrinico, furosemide o bumetanide. I pazienti che ricevano un aminoglicoside per più di 2 sett. o che abbiano fattori predisponenti per il rischio di ototossicità devono essere monitorizzati con audiogrammi in serie.
Somministrazione e dosaggio La streptomicina si somministra IM a dosaggi di 0,5-1 g q 12 h negli adulti e di 10-20 mg/kg q 12 h nei bambini nelle infezioni diverse dalla TBC. Per la TBC si somministra invece abitualmente 1 g 1 volta/die nell’adulto in unica dose quotidiana per parecchi mesi; successivamente la stessa dose viene somministrata per 2-3 volte/ sett. La neomicina è disponibile per uso topico, orale e rettale e come preparato per irrigazione vescicale. Il suo dosaggio orale o rettale è di 1-2 g q 6 h. La kanamicina viene somministrata per via orale, 8-12 g/die in dosi frazionate. Gentamicina e tobramicina si somministrano IM o EV alle dosi di 1-1,7 mg/kg q 8 h negli adulti e di 2-2,5 mg/kg q 8 h nei bambini. Nelle meningiti la gentamicina si somministra per via intratecale a dosi di 4-8 mg 1 volta/die negli adulti e di 1-2 mg una volta/die nei bambini piccoli. La gentamicina si somministra anche per via locale. Negli adulti l’amikacina si somministra IM o EV a dosi frazionate di 15 mg/kg/die bid mentre nei bambini il dosaggio è di 15-22,5 mg/kg/die in tre dosi frazionate. La netilmicina si somministra IM o EV a dosi di 3-6,5 mg/kg/die suddivise in 2-3 dosi ugualmente frazionate negli adulti e di 3-7,5 mg/kg/ die in 3 dosi frazionate nei bambini. In pazienti con normale funzionalità renale: bisogna misurare le concentrazioni massime e minime ogni 3-4 gg al fine di ridurre al minimo la possibilità di reazioni ototossiche e nefrotossiche. La concentrazione massima si riscontra 60 min dopo un’iniezione IM o 30 min dopo la fine di un’infusione EV. Bisogna quindi adattare i dosaggi in modo da ottenere concentrazioni massime di 5-10 mg/ml (10,5-21 mmol/l) per gentamicina, tobramicina e netilmicina, e di 15-30 mg/ml (26-51 mmol/l) per l’amikacina. I livelli minimi vanno misurati entro 30 min prima della successiva dose. Concentrazioni > 2 mg/ml (4,2 mmol/l) per gentamicina, tobramicina e netilmicina e > 5 mg/ml (8,6 mmol/l) per l’amikacina indicano che c’è una ritenzione di farmaco e una maggiore probabilità di tossicità. L’obiettivo della terapia deve essere quello di ottenere livelli di picco adeguati q 8 h per gentamicina, tobramicina e netilmicina e q 12 h per l’amikacina. La monosomministrazione della dose giornaliera piena (p. es., 5 mg/kg di gentamicina) è stata oggetto di valutazione nelle infezioni bacillari sostenute da germi gram –. Tale pratica sembra essere efficace e forse meno tossica rispetto alle dosi frazionate. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa: è necessario diminuire il dosaggio allo scopo di ridurre al minimo la possibilità che si verifichino reazioni nefro-e ototossiche. Dopo una dose di attacco normale (1,0-1,7 mg/kg di gentamicina o tobramicina oppure 5-7,5 mg/kg di amikacina) si possono somministrare dosi inferiori agli intervalli previsti oppure dosi normali a intervalli prolungati. Esistono nomogrammi per il calcolo dei dosaggi in base ai valori della creatinina sierica o della clearance della creatinina (v. Tab. 153-2), ma non sono molto precisi e sono quindi da preferire le rilevazioni dei livelli ematici. Col variare della funzione renale, nessun nomogramma potrà fornire valutazioni utili. Non c’è nessun metodo che possa adeguatamente sostituirsi alla misurazione dei tassi del sangue. Il metodo migliore è quello di dare la dose d’attacco abituale e poi una secondo dose in base a un nomogramma. Bisognerà quindi misurare una concentrazione minimale sierica del farmaco prima e una concentrazione massima 60 min dopo una seconda dose IM nonché dopo le successive dosi, oppure appena prima e 30 min dopo la seconda e dopo le successive dosi somministrate per infusione EV ogni 30 min. L’obiettivo della terapia deve essere quello di ottenere livelli di picco adeguati q 8 h per gentamicina, tobramicina e netilmicina e q 12 h per l’amikacina. Quando le dosi siano state adattate e i livelli sierici risultino stabili, si può procedere alle misurazioni del farmaco nel siero ogni 2 gg o anche 2 volte/sett. L’iniezione EV degli aminoglicosidi deve sempre essere eseguita lentamente (generalmente in almeno 30 min). Questi farmaci inoltre non devono essere mai iniettati in una cavità del corpo perché possono provocare blocco neuromuscolare e arresto respiratorio. Questo tipo di complicanza è particolarmente probabile in pazienti affetti da miastenia gravis o in coloro che ricevano farmaci curaro-simili. Essa è a volte reversibile con la neostigmina o con la somministrazione EV di calcio.
| |||||||||||||||||||
