Epidemiologia e patologia

La malattia di Lyme è stata identificata nel 1975 per il verificarsi, in tempi ravvicinati, di un gruppo di casi nella città di Lyme, nel Connecticut. Da allora è stata notificata in 49 stati degli USA, anche se oltre il 90% dei casi si verifica tra il Massachussetts e il Maryland, nel Wisconsin e nel Minnesota, in California e nell’Oregon. Per diversi anni la malattia di Lyme è stata la malattia trasmessa con morso di zecca più diffusa negli USA. La malattia di Lyme si verifica anche in Europa, nei paesi dell’ex URSS, in Cina e in Giappone. L’esordio si verifica generalmente in estate e all’inizio dell’autunno. La maggior parte dei pazienti è costituita da bambini e giovani adulti che vivono in zone boscose.

La malattia di Lyme è provocata da una spirocheta, la Borrelia burgdorferi, trasmessa principalmente da piccolissime zecche del gruppo Ixodes ricinus. Negli USA il topo dalle zampe bianche è il principale animale serbatoio della B. burgdorferi nonché l’ospite preferito per lo stadio ninfale e larvale dell’I. scapularis (dammini), la zecca dei cervi. Negli USA gli ospiti preferiti per le zecche adulte sono i cervi, in Europa le pecore. Altri mammiferi (p. es., i cani) possono essere incidentalmente ospiti e possono sviluppare la malattia di Lyme.

Le zecche dei cervi allo stadio ninfale, quello che attacca gli uomini, sono molto piccole e difficili da vedere. Dopo che si sono attaccate alla cute, continuano per giorni a ingurgitare sangue. La trasmissione della B. burgdorferi abitualmente non si verifica fino a al momento che la zecca infettata non sia stata in sede per almeno 36-48 h; pertanto, dopo una potenziale esposizione, la ricerca delle zecche e la loro rimozione possono aiutare a prevenire l’infezione.

La B. burgdorferi penetra nella cute nel punto del morso di zecca. Essa può diffondersi ai linfonodi, determinando un’adenopatia regionale, o disseminarsi nel sangue agli organi o ad altre localizzazioni cutanee. La relativa scarsità dei microrganismi nei tessuti coinvolti suggerisce che la maggior parte delle manifestazioni dell’infezione è determinata dalla risposta immune dell’ospite piuttosto che dalle proprietà lesive del microrganismo.

Sintomi e segni

L’eritema migrante costituisce la caratteristica principale e il principale indicatore clinico della malattia di Lyme in almeno il 75% dei pazienti; inizia come una macula o una papula rossa, generalmente situata nella parte prossimale di un arto o sul tronco (specialmente coscia, gluteo o ascella), da 3 a 32 giorni dopo il morso della zecca. L’area si ingrandisce, spesso schiarendosi al centro, fino a un diametro superiore ai 50 cm. Immediatamente dopo l’esordio, in circa 1/2 dei pazienti non trattati, si sviluppano lesioni multiple, generalmente più piccole, che non presentano però la zona centrale indurita. Gli esami colturali delle biopsie di queste lesioni secondarie risultano positivi, a indicare la disseminazione dell’infezione. L’eritema migrante dura di solito alcune settimane; durante la fase di risoluzione possono comparire lesioni evanescenti e, prima degli attacchi ricorrenti di artrite, possono ricomparire lesioni cutanee risolte. Le mucose sono integre.

Una sindrome muscolo-scheletrica simil influenzale, con malessere, astenia, brividi, febbre, mal di testa, rigidità nucale, mialgie e artralgie, spesso accompagna l’eritema migrante (o lo precede di alcuni giorni). L’artrite franca è rara in questa fase della malattia. Meno frequenti sono le lombalgie, la nausea, il vomito, il mal di gola, la linfoadenopatia e la splenomegalia. La maggior parte dei sintomi è caratteristicamente variabile o intermittente, ma il malessere e l’astenia possono perdurare per settimane. Alcuni pazienti sviluppano sintomi di fibromialgia.

Le alterazioni neurologiche si sviluppano in circa il 15% dei pazienti a distanza di settimane o mesi dall’eritema migrante (spesso prima dell’attacco artritico); durano diversi mesi e si risolvono in genere completamente. Le più comuni sono la meningite linfocitaria (pleiocitosi del LCR di circa 100 cellule/ml) o meningoencefalite, nevrite dei nervi cranici (specialmente tipo paralisi di Bell, che può essere bilaterale) e radicoloneurite motoria e sensitiva; queste manifestazioni possono verificarsi isolate o in combinazione.

Le lesioni miocardiche si verificano nell’8% dei pazienti entro poche settimane dall’eritema migrante. Esse comprendono vari gradi di blocco atrioventricolare (di 1^o grado, di Wenckebach o di 3^o grado) e, raramente, la miopericardite con una ridotta gittata sistolica e cardiomegalia.

L’artrite si sviluppa in circa il 60% dei pazienti affetti entro settimane-mesi (l’intervallo massimo registrato è stato di 2 anni) dall’inizio della malattia (come indicato dall’eritema migrante). Per diversi anni ricorrono tipicamente episodi di tumefazione e dolore di alcune grandi articolazioni periferiche, in modo particolare delle ginocchia. Le ginocchia interessate generalmente sono più gonfie che dolenti, spesso calde, raramente arrossate. Talvolta sono presenti le cisti di Baker che possono rompersi. Malessere, astenia e febbricola, possono precedere o accompagnare gli attacchi artritici. In circa il 10% dei pazienti si sviluppa un’artropatia cronica del ginocchio (che non regredisce per  6 mesi). Altri segni tardivi (che si verificano dopo anni dall’esordio della malattia) associati con la malattia di Lyme sono rappresentati da una lesione cutanea antibiotico sensibile (acrodermatite cronica atrofica) e da anomalie croniche del SNC.

Indagini radiologiche e di laboratorio

La diagnosi di malattia di Lyme precoce, in un paziente con il tipico eritema migrante, in un’area endemica, non richiede la conferma di laboratorio. Inoltre, nonostante il test ELISA abbia una sensibilità dell’89% e una specificità del 72%, se il sospetto clinico è scarso (probabilità di malattia prima del test < 20%), un eventuale risultato positivo è più probabile che sia un falso-positivo piuttosto che un vero-positivo. Pertanto il test deve essere riservato ai pazienti nei quali il sospetto sia elevato. Sulla biopsia cutanea l’eritema migrante assomiglia al morso di un insetto-interessamento dell’epidermide e del derma al centro (che è spesso indurito) e del derma alla periferia. Tutti gli strati del derma presentano numerose infiltrazioni di cellule mononucleate intorno ai vasi sanguigni e agli annessi cutanei. Al centro il derma papillare è edematoso e l’epidermide presenta strati cheratinosi ingrossati ed edemi intra-ed extracellulari.

L’isolamento della B. burgdorferi da molti tessuti e liquidi corporei tramite coltura è difficile e richiede settimane. I test per l’identificazione del DNA delle spirochete, mediante PCR, nonostante non siano ancora disponibili ovunque, possono essere utili nella diagnosi, soprattutto sul liquido articolare di pazienti non trattati. Il titolo degli anticorpi specifici contro le spirochete-prima IgM, quindi le IgG-viene determinato preferibilmente con l’ELISA o mediante immunofluorescenza indiretta ma è meno utile prima che il paziente abbia sviluppato gli anticorpi; titoli positivi devono essere confermati mediante Western blot. Quando si sospetta una malattia neurologica, titoli elevati nel LCR rispetto al siero possono essere d’aiuto.

In fase precoce spesso si riscontrano crioprecipitati e immunocomplessi circolanti e la VES può essere elevata. L’Htc, i GB e la formula leucocitaria sono generalmente normali. I fattori reumatoidi e antinucleari sono raramente presenti e l’infezione non causa risultati falsamente positivi della VDRL. Durante la fase attiva della malattia le frazioni sieriche del complemento sono normali o elevate. L’analisi delle urine e i livelli della creatininemia risultano generalmente normali. I livelli delle AST e della LDH possono essere lievemente aumentati quando è presente l’eritema migrante.

Nel siero della maggior parte dei pazienti con eritema migrante è presente un’elevata attività di legame C1q che tende a persistere nei pazienti che sviluppano anomalie neurologiche o cardiache. Quando compare l’artrite, gli immuno complessi generalmente non sono evidenti a lungo nel siero ma vengono ritrovati nel liquido sinoviale.

I pazienti che sviluppano artrite cronica presentano una maggiore incidenza dell’alloantigene delle cellula B HLA-DR4 ma non dell’HLA-B27 (come si rinviene comunemente nei pazienti con spondilo-artropatie).

I dati ottenuti dall’esame del liquido sinoviale variano ma rivelano costantemente la presenza di circa 25000/ml GB (ambito 500-110000/ml), soprattutto granulociti; circa 5 g/dl di proteine; e livelli di C3 e C4 generalmente > 1/3 rispetto a quelli sierici.

Generalmente una membrana sinoviale colpita non è distinguibile da quella dei pazienti affetti da AR. I dati anatomopatologici rivelano ipertrofia villosa, congestione vascolare e presenza di colonie linfocitarie e plasmacellulari che possono somigliare a follicoli linfoidi che, come nella AR, sono probabilmente capaci di produrre localmente Ac. Inoltre possono essere presenti endoarteriti obliteranti nelle quali, raramente, è possibile dimostrare la presenza delle spirochete. Raramente si può verificare la formazione del pannus e l’erosione della cartilagine e dell’osso.

I dati radiografici mostrano di solito un rigonfiamento del tessuto molle e, in alcuni pazienti, l’erosione della cartilagine e dell’osso.

Diagnosi differenziale

Nei bambini, la malattia di Lyme deve essere distinta dall’AR giovanile e, negli adulti, dalla sindrome di Reiter e da un’AR atipica. Elementi diagnostici importanti comprendono l’assenza di rigidità al mattino, di noduli sottocutanei, di iridociclite, di lesioni della mucosa, del FR e degli Ac antinucleari. La malattia di Lyme, che si presenti come sindrome muscolo scheletrica simil influenzale estiva, può assomigliare all’erlichiosi, un’infezione emergente trasmessa dalla stessa zecca; l’assenza di leucopenia, di piastrinopenia, l’incremento delle transaminasi e dei corpi inclusi nei neutrofili, aiutano a distinguere la malattia di Lyme. La febbre reumatica acuta impone una diagnosi differenziale nei confronti dei pazienti affetti da poliartralgia migrante e da un allungamento dell’intervallo PR o da corea (come manifestazione clinica di meningoencefalite). Tuttavia i pazienti affetti da malattia di Lyme raramente presentano soffi cardiaci o storie di precedenti infezioni da streptococchi. L’assenza di interessamento del rachide la fanno distinguere dalle spondiloartropatie con interessamento articolare periferico. La malattia di Lyme può simulare una paralisi di Bell e anche altre cause di meningite linfocitica, di neuropatie periferiche, di astenia cronica e di altre sindromi che interessino il SNC.

Terapia

Molti aspetti della malattia di Lyme rispondono agli antibiotici ma il tempo necessario per la risoluzione completa può andare molto oltre il periodo di trattamento e la terapia della forma precoce è la più efficace. La Tab. 157-5 a pagina seguente mostra gli schemi di trattamento raccomandati nell’adulto per le differenti presentazioni della malattia di Lyme, sulla base di studi pubblicati, considerazioni pratiche e giudizio clinico. La terapia ottimale per molte condizioni, incluse l’artrite e l’interessamento del SNC, è ancora in fase di miglioramento; tuttavia gli schemi indicati sono curativi nella maggior parte dei pazienti.

I bambini < 8 anni devono assumere amoxicillina 250 mg tid o 30-50 mg/kg/die PO in 3 dosi frazionate (massimo 2-3 g/die) per 10-21 giorni. Nei bambini di età > 8 anni una scelta alternativa può essere la doxiciclina 4 mg/kg/die PO (massimo, 200 mg/die divisa bid). Per i bambini allergici alla penicillina, il cefuroxime axetil 30 mg/kg/ die suddiviso bid (massimo 1-2 g/die) o l’eritromicina 250 mg qid o 30-50 mg/kg/die PO in 3-4 dosi frazionate (massimo 2 g/die) per 10-21 giorni sono altrettanto efficaci. Nella malattia precoce o tardiva neurologica, ai bambini si somministra ceftriaxone EV (la somministrazione IM è dolorosa) a dosaggi di 75-100 mg/kg/die (massimo 2 g) o penicillina G EV con 300000 U/kg/die in 6 dosi frazionate (massimo 20 milioni U/die) per 14-21 gg.

Le donne in gravidanza, se la malattia è precoce e localizzata, possono assumere amoxicillina 500 mg tid per 21 giorni. Ogni manifestazione di malattia disseminata richiede la somministrazione di penicillina G 20 milioni di U/die EV per 14-28 giorni. Per le donne in gravidanza sieropositive ma asintomatiche non è necessario alcun trattamento.

L’aspirina (90 mg/kg/die nei bambini) o altri FANS possono essere usati come terapia sintomatica. Il blocco cardiaco completo può richiedere un pacemaker temporaneo. Per la tensione articolare delle ginocchia, dovuta al versamento, è indicato l’uso di grucce e l’aspirazione del liquido. I pazienti affetti da artrite del ginocchio, resistente alla terapia antibiotica, rispondono alla sinovectomia artroscopica.

Sono in corso di studio vaccini basati su proteine ricombinanti specifiche della superficie esterna della B. burgdorferi. Nelle popolazioni adulte esaminate fino a oggi, sembrano essere sicuri ed efficaci.