13. MALATTIE INFETTIVE

158. MALATTIE SISTEMICHE DA FUNGHI

(Micosi sistemiche)

COCCIDIOIDOMICOSI

(Febbre della valle; febbre di San Joaquin)

Malattia causata dal fungo Coccidioides immitis, che si verifica generalmente in forma primaria come infezione respiratoria acuta benigna asintomatica o autolimitantesi e che occasionalmente si dissemina a determinare lesioni focali nella cute, nel tessuto sottocutaneo, linfonodi, ossa, fegato, reni, meningi, cervello o altri tessuti.

Sommario:

Introduzione
Sintomi e segni
Diagnosi
Prognosi e terapia


La coccidioidomicosi è endemica negli USA del sudovest, compresa la vallata centrale della California, l’Arizona, parti del New Mexico e il Texas a ovest di El Paso. L’area si estende nel nord del Messico e alcuni focolai si verificano in zone dell’America centrale e in Argentina. L’infezione viene acquisita dall’inalazione di polveri cariche di spore. A causa degli spostamenti e del ritardato esordio delle manifestazioni cliniche, alcune volte un’infezione sintomatica può diventare evidente al di fuori delle aree endemiche.

Una volta inalati i conidi (spore) del C. immitis si trasformano a 37°C in grosse forme sferiche che invadono i tessuti (circa 30-100 mm di diametro). Come la sferula si ingrossa e quindi si rompe, rilascia multiple piccole endospore che possono formare nuove sferule. La patologia è caratterizzata da una reazione granulomatosa acuta, subacuta o cronica, con vari gradi di fibrosi. Le sferule intatte generalmente vengono circondate da linfociti insieme a plasmacellule, cellule epitelioidi e cellule giganti, mentre i neutrofili sono spesso presenti nel sito di rottura della sferula insieme con gli eosinofili. Nei polmoni infetti le lesioni possono cavitarsi o formare lesioni nodulari granulomatose.

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Sintomi e segni

La coccidioidomicosi primaria è generalmente asintomatica, ma talora si verifica una sintomatologia respiratoria aspecifica simile all’influenza o a una bronchite acuta o, meno spesso, una polmonite acuta o un versamento pleurico. I sintomi, in ordine di frequenza decrescente, comprendono febbre, tosse, dolore toracico, brividi, produzione di espettorato, faringodinia ed emottisi. I segni clinici possono essere assenti o limitati a rantoli sparsi con o senza aree di ottusità alla percussione dei campi polmonari. È generalmente presente leucocitosi e, alcune volte, eosinofilia. Alcuni pazienti sviluppano un’ipersensibilità all’infezione respiratoria localizzata che si manifesta con una sindrome reumatica, artrite, congiuntivite, eritema nodoso o eritema multiforme. Le lesioni polmonari primitive alcune volte si risolvono lasciando lesioni nodulari a moneta che devono essere distinte dalle neoplasie e dalla TBC o da altre infezioni granulomatose. Alcune volte si sviluppano lesioni cavitarie residue che possono variare di dimensione nel tempo e spesso possono apparire delimitate da una sottile parete. Anche se da questi focolai residui non si verifica disseminazione, una piccola percentuale di queste cavità esita a chiudersi spontaneamente. L’emottisi o la minaccia di rottura nello spazio pleurico possono talora rendere necessario un intervento chirurgico.

La coccidioidomicosi progressiva può svilupparsi alcune settimane, mesi od occasionalmente anni dopo l’infezione primaria e può verificarsi tempo dopo aver lasciato l’area endemica. La coccidioidomicosi disseminata progressiva è più comune negli uomini che nelle donne e si verifica più facilmente in associazione con l’infezione da HIV, con terapia immunosoppressiva, durante la seconda metà della gravidanza o il post-partum, durante l’età avanzata e in alcuni gruppi etnici (Filippino, Afro-Americano, Americano nativo, Ispanico e Orientale con rischio relativo in ordine decrescente).

I sintomi sono spesso aspecifici e comprendono febbre di basso grado, anoressia, perdita di peso e debolezza. Un coinvolgimento polmonare massivo può causare cianosi progressiva, dispnea ed eliminazione di un espettorato mucopurulento o ematico. Le lesioni extrapolmonari sono generalmente focali e coinvolgono uno o più localizzazioni tissutali nelle ossa, articolazioni, cute, tessuto sottocutaneo, intestino, cervello o meningi. Alcune volte le lesioni più profonde sono collegate alla cute da tratti fistolosi secernenti. Le lesioni localizzate extrapolmonari spesso diventano croniche e frequentemente recidivano, alcune volte tempo dopo il termine di un trattamento antimicotico apparentemente efficace.

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Diagnosi

La diagnosi può essere effettuata attraverso l’esame colturale dei liquidi corporei infetti o di campioni tissutali o anche attraverso la visualizzazione delle sferule del C. immitis nell’espettorato, nel liquido pleurico, nel LCR, nell’essudato proveniente dalle lesioni secernenti, mediante colorazione argentica o di PAS dei campioni bioptici. Le sferule intatte hanno generalmente un diametro di 20-80 mm, hanno una sottile parete e sono ripiene di piccole endospore (~ 2-4 mm di diametro). Le endospore rilasciate nei tessuti dalla rottura delle sferule possono essere scambiate con funghi non proliferanti.

La fissazione del complemento per gli anticorpi IgG anti-coccidioide rimane il test più efficace. Titoli  1:4 nel siero sono significativi per un’infezione in atto o recente, mentre titoli più elevati ( 1:32) indicano con maggior probabilità una disseminazione extrapolmonare. Tuttavia, i pazienti immunocompromessi possono avere bassi titoli. I titoli si possono ridurre nel corso di un trattamento efficace. La presenza di anticorpi fissanti il complemento nel LCR è diagnostica di meningite coccidioidica ed è importante in quanto l’esame colturale risulta positivo solo in pochi casi.

Altri test anticorpali comprendono i più nuovi, più sensibili e specifici test di reazione antigene anticorpo, ma questi non hanno mostrato di rispecchiare la prognosi e sono meno vantaggiosi. Nei pazienti immunocompetenti, in genere entro 10-21 giorni dall’infezione acuta, si sviluppa un’ipersensibilità cutanea ritardata alla coccidioidina o alla sferulina, ma questa è tipicamente assente nella malattia progressiva. Poiché nelle aree endemiche questo test risulta positivo nella maggior parte delle persone, piuttosto che per la diagnosi, è di primaria importanza per gli studi epidemiologici.

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Prognosi e terapia

La coccidioidomicosi disseminata non trattata è generalmente fatale, soprattutto quando sia presente meningite. Nei pazienti con infezione da HIV la mortalità supera il 70% entro 1 mese dalla diagnosi e non è chiaro se il trattamento è in grado di modificarla.

Nei pazienti a basso rischio la terapia della coccidioidomicosi primaria non è necessaria. Elevati titoli di fissazione del complemento indicano la disseminazione, che richiede il trattamento. Un coinvolgimento extrapolmonare non meningeo da lieve a moderato deve essere trattato con  400 mg/die di fluconazolo o 400 mg/die di itraconazolo. L’amfotericina B EV è da preferire per i pazienti gravemente malati e viene continuata finché non sia stata raggiunta una dose totale di 1-3 g in funzione del grado dell’infezione. Come con l’istoplasmosi, i pazienti con coccidioidomicosi associata a AIDS, richiedono una terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive; 200 mg/die di un azolo generalmente è sufficiente, mentre l’amfotericina B EV settimanale può bastare per i soggetti intolleranti agli azolici.

Per i pazienti con meningite, se viene utilizzata l’amfotericina B, è necessaria l’infusione intratecale sia intraventricolare, attraverso un deposito sottocutaneo, che intracisternale. Tuttavia, per la maggior parte dei casi di meningite coccidioidica il fluconazolo, come farmaco di scelta, ha sostituito l’amfotericina B. Dosi > 400 mg/die possono risultare più efficaci e sperimentalmente sono state provate dosi > 800-1200 mg/die, anche se il regime ottimale deve ancora essere definito. La terapia per la coccidioidomicosi meningea deve essere continuata per molti mesi, probabilmente per tutta la vita. Per guarire l’osteomielite può essere necessaria la rimozione chirurgica dell’osso coinvolto.

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