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13. MALATTIE INFETTIVE

158. MALATTIE SISTEMICHE DA FUNGHI

(Micosi sistemiche)

CRIPTOCOCCOSI

(Torulosi; blastomicosi Europea)

Infezione acquisita dall’inalazione di polvere contaminata con il fungo capsulato Cryptococcus neoformans, che può causare un’infezione polmonare autolimitantesi o disseminata, soprattutto alle meningi, ma alcune volte alla pelle, alle ossa, ai visceri o in altre localizzazioni.

Sommario:

Eziologia e incidenza
Sintomi e segni
Diagnosi
Terapia


Eziologia e incidenza

La distribuzione è ubiquitaria. La criptococcosi è un’infezione opportunistica indicativa di AIDS, anche se i pazienti con linfoma di Hodgkin o di altro tipo, con sarcoidosi o quelli sottoposti a terapia cortisonica a lungo termine sono anch’essi a elevato rischio. La criptococcosi disseminata progressiva alcune volte colpisce anche quelli che non sono chiaramente immunocompromessi, più frequentemente uomini > 40 anni. In tali casi è più frequente la meningite cronica, in genere senza lesioni polmonari clinicamente evidenti. Tipicamente l’infiammazione meningea non è diffusa e sono presenti microscopiche lesioni intracerebrali multifocali. Possono essere evidenti granulomi meningei e lesioni focali cerebrali più grandi.

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Sintomi e segni

Anche se la maggior parte delle infezioni criptococciche ha un decorso autolimitante, subacuto o cronico, infezioni criptococciche AIDS-correlate si possono presentare come una grave polmonite progressiva con dispnea acuta e un quadro radiologico suggestivo per infezione da Pneumocystis. Un interessamento cutaneo disseminato può manifestarsi in qualsiasi persona infetta, causando lesioni pustolose, papulari, nodulari o ulcerate, che a volte assomigliano all’acne, al mollusco contagioso o al carcinoma basocellulare. Siti focali di disseminazione possono comparire in forma di noduli sottocutanei a livello delle epifisi delle ossa lunghe, delle articolazioni, del fegato, della milza, dei reni, della prostata e di altri tessuti. Nel quadro tipico, i tessuti coinvolti contengono masse cistiche di funghi che appaiono gelatinose a causa del polisaccaride capsulare criptococcico accumulato, ma con reazione infiammatoria acuta minima o del tutto assente, specialmente nel cervello.

Nei polmoni le lesioni primarie sono di solito asintomatiche e autolimitantisi. In soggetti immunocompetenti, le lesioni polmonari clinicamente evidenti guariscono a volte spontaneamente senza disseminazione, anche senza terapia antimicotica. La polmonite causa di solito tosse e altri sintomi respiratori non specifici. La pielonefrite decorre raramente con sviluppo di necrosi papillare. Oltre alle lesioni cutanee, le lesioni focali localizzate alle ossa, agli organi addominali o ad altri tessuti di solito non causano sintomi o ne causano solo alcuni.

La maggior parte dei sintomi della meningite criptococcica è attribuibile all’edema cerebrale ed è di solito aspecifica, comprendendo cefalea, visione offuscata, confusione mentale, depressione, agitazione o altre alterazioni comportamentali. Ad eccezione delle paralisi oculari o facciali, i segni focali sono rari fino a uno stadio relativamente avanzato dell’infezione. Si può sviluppare cecità per l’edema cerebrale o per diretto coinvolgimento dei nervi ottici. La febbre è di solito bassa e spesso assente. I pazienti con AIDS possono avere sintomi minimi o del tutto assenti e parametri del LCR del tutto normali se non per la presenza di numerosi funghi. È frequente tuttavia il riscontro di proteinorrachia e pleiocitosi mononucleare, sebbene a volte predomini una neutrofilia. La glicorrachia è per lo più bassa e in molti casi, con l’esame diretto con inchiostro di china, si possono visualizzare miceti capsulati formanti gemme a base stretta. L’antigene polisaccaridico capsulare criptococcico è evidenziabile nel LCR e/o nel siero in più del 90% dei casi di meningite.

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Diagnosi

La coltura permette una diagnosi definitiva. Molto spesso il LCR, l’escreato e le urine contengono criptococchi e le emocolture possono essere positive nelle infezioni più gravi, particolarmente in associazione alla AIDS. La diagnosi è fortemente sospetta se operatori esperti identificano miceti a forma di gemme incapsulate su strisci di liquidi organici, secrezioni, essudati o altri campioni. In campioni di tessuto fissato i miceti capsulati possono anche essere identificati e confermati come C. neoformans tramite colorazione positiva alla mucicarmina o alla colorazione di Masson-Fontana. Il test al latex per antigene capsulare è positivo in campioni di LCR e/o sangue in oltre il 90% dei pazienti con meningite ed è generalmente specifico, nonostante si possano avere dei falsi positivi, di solito con titoli  1:8, specialmente in presenza di fattore reumatoide. Nella criptococcosi disseminata con meningite il C. neoformans è frequentemente isolato dalle urine e a volte persistono focolai prostatici dell’infezione nonostante la bonifica del fungo dal SNC.

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Terapia

I pazienti non immunocompromessi possono non richiedere terapia se vi sono solo localizzazioni polmonari confermate dalla normalità dei parametri del LCR, dalla negatività delle colture del LCR e delle urine e nessun segno di lesioni cutanee, ossee o di altre sedi extrapolmonari. In assenza di meningite, le lesioni localizzate alla cute, alle ossa o ad altri siti, richiedono terapia antimicotica sistemica, ma i regimi ottimali non sono stati definiti in studi clinici controllati. L’amfotericina B con o senza flucitosina si è dimostrata efficace nella maggior parte dei casi, ma più di recente sono stati riportati successi terapeutici con la terapia orale.

Per la meningite in pazienti non affetti da AIDS, la terapia standard è amfotericina B 0,3 mg/kg/die EV per 6 sett. in associazione a flucitosina 100-150 mg/die PO (da 25 a 37,5 mg q 6 h). La funzionalità renale e la crasi ematica devono essere controllate regolarmente prima e durante la terapia. Teoricamente, i livelli ematici di flucitosina devono essere monitorati per evitare accumulo a livelli tossici. È più difficile somministrare senza rischi flucitosina a pazienti con preesistente insufficienza renale o patologia midollare. Dosi più elevate di amfotericina B, generalmente 0,6 mg/kg/die, vengono somministrate a pazienti che non tollerano la flucitosina. Il fluconazolo è efficace anche in pazienti con infezioni di media gravità e senza apparenti fattori di rischio.

I pazienti con AIDS hanno più spesso risposte terapeutiche non ottimali; amfotericina B e flucitosina sono comunque raccomandate come terapia iniziale nei pazienti con AIDS per almeno 2 sett. Successivamente può essere usato il fluconazolo per via orale (da 200 a 400 mg/die). Nei pazienti affetti da AIDS con criptococcosi, il trattamento iniziale con fluconazolo è stato associato a un maggior numero di decessi precoci di quanti non se ne verifichino nei pazienti trattati con amfotericina B. La maggior parte dei casi recidiva se la terapia viene interrotta, pertanto è necessaria una terapia soppressiva cronica, preferibilmente con fluconazolo da 200 a 400 mg/die PO. Per prevenire recidive possono anche essere usate dosi settimanali di amfotericina B EV. Sono state provate e possono essere più efficaci dosi più elevate di fluconazolo. Nei pazienti non affetti da AIDS in generale, le colture devono diventare e mantenersi negative per almeno 2 sett. prima del completamento della terapia.

Per la meningite criptococcica, il dosaggio ottimale del fluconazolo e la durata della terapia per il trattamento del paziente non affetto da AIDS devono ancora essere definiti. Per la terapia di mantenimento o per tutto il trattamento della meningite criptococcica è stato usato con successo anche l’itraconazolo che sembra però meno efficace del fluconazolo. In assenza di AIDS, i titoli antigenici devono gradualmente declinare nel corso di una terapia efficace.

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