Un particolare neurone genera un identico potenziale d’azione dopo ogni stimolo e lo conduce a una velocità fissa lungo l’assone. La velocità dipende dal diametro assonale e dal grado di mielinizzazione. Per le fibre mieliniche, la velocità (m/s) è circa 3,7 volte il diametro (m); p. es., per una grande fibra (20 m), la velocità raggiunge quasi i 75 m/s. Per una fibra non mielinica, la velocità è di 1-4 m/s.

Un neurone riceve simultaneamente molti stimoli positivi e negativi da altri neuroni e li integra in vari tipi di scariche. Gli impulsi nervosi viaggiano lungo gli assoni fino alla sinapsi successiva. Una volta iniziata la propagazione assonale, i farmaci o le tossine sono in grado di modificare la quantità del neurotrasmettitore rilasciato dall’assone terminale. Per esempio, la tossina botulinica blocca il rilascio di acetilcolina. Altri fattori chimici possono inoltre influenzare l’effetto della trasmissione mediante modificazioni di un recettore. Nella miastenia gravis, gli anticorpi bloccano il recettore nicotinico dell’acetilcolina.

Le sinapsi si formano tra neurone e neurone e, perifericamente, tra neurone ed effettore (p. es., un muscolo). Nel SNC, l’organizzazione sinaptica è più complessa. Il contatto funzionale tra due neuroni può avvenire tra assone e corpo cellulare, assone e processo dendritico (la struttura di ricezione di un neurone), corpo cellulare e corpo cellulare o fra dendrite e dendrite. L’entità della neurotrasmissione varia a seconda delle condizioni fisiologiche. Molte malattie neurologiche e psichiatriche sono causate da iperattività o ipoattività patologiche della neurotrasmissione. Molti farmaci modificano la neurotrasmissione; alcuni (p. es., gli allucinogeni) provocano effetti indesiderati, mentre altri (p. es., i farmaci antipsicotici) correggono le condizioni patologiche.

Le attività di sviluppo e di mantenimento cellulare nel sistema nervoso dipendono da molte proteine specifiche, come il fattore nervoso di crescita, il fattore neurotrofico cerebro-derivato e la neurotrofina-3.

Principi basilari della neurotrasmissione

Il corpo della cellula nervosa produce gli enzimi per la sintesi della maggior parte dei neurotrasmettitori. Gli enzimi agiscono sui precursori molecolari, raccolti dal neurone, che formeranno il neurotrasmettitore. Nella parte terminale del nervo, il neurotrasmettitore viene immagazzinato in vescicole (v. Fig. 166-1). La quantità di esso all’interno di ogni vescicola (in genere molte migliaia di molecole) è detta quantum. Alcune molecole neurotrasmettitoriali vengono liberate continuamente dalla parte terminale, ma tale quantità non è sufficiente per provocare una risposta fisiologica significativa. Un potenziale d’azione che raggiunge la parte terminale può attivare le correnti di calcio e scatenare il rilascio delle molecole di neurotrasmettitore da molte vescicole contemporaneamente, mediante la fusione della membrana vescicolare con quella della parte terminale dell’assone. Si forma così un’apertura attraverso la quale le molecole vengono espulse per esocitosi nel solco sinaptico.

La quantità dei neurotrasmettitori a livello del terminale assonale è mantenuta relativamente costante e indipendente dall’attività nervosa, mediante la stretta regolazione della loro sintesi. Tale regolazione varia da un neurone all’altro e avviene mediante la modificazione della concentrazione dei precursori, dell’attività degli enzimi coinvolti nella sintesi del neurotrasmettitore, oppure mediante la sua degradazione. La stimolazione o il blocco dei recettori postsinaptici possono diminuire o aumentare la sintesi presinaptica del neurotrasmettitore.I neurotrasmettitori diffondono attraverso il solco sinaptico, si legano per breve tempo ai recettori, li attivano e provocano una risposta fisiologica. A seconda del recettore, la risposta può essere eccitatoria (cioè, che provoca un nuovo potenziale d’azione) o inibitoria (cioè, che inibisce un nuovo potenziale d’azione).

L’interazione tra neurotrasmettitore e recettore deve essere rapidamente interrotta in modo che gli stessi recettori possano essere attivati in modo ripetuto. Il neurotrasmettitore viene prontamente riassorbito all’interno dei terminali nervosi presinaptici mediante un processo attivo (reuptake); viene quindi distrutto dagli enzimi situati vicino ai recettori, oppure diffonde nell’area circostante ed è inattivato.

Le anomalie di sintesi del neurotrasmettitore, del suo immagazzinamento, rilascio e degradazione, oppure le alterazioni del numero e dell’affinità dei recettori, compromettono la neurotrasmissione e sono responsabili di patologie cliniche (v. Tab. 166-1).

Principali neurotrasmettitori

Un neurotrasmettitore è un fattore chimico che viene selettivamente rilasciato da un terminale nervoso in seguito a un potenziale d’azione; esso interagisce con uno specifico recettore posto su di una struttura adiacente e, se rilasciato in quantità adeguate, provoca una risposta fisiologica specifica. Per essere un neurotrasmettitore, un agente chimico deve essere presente a livello del terminale nervoso, deve essere rilasciato dal terminale in seguito a un potenziale d’azione e, se fatto interagire sperimentalmente con il recettore, deve produrre sempre lo stesso effetto. Molti agenti chimici si comportano come neurotrasmettitori. Ci sono almeno 18 neurotrasmettitori principali, molti presenti in forme diverse.

Gli aminoacidi glutammato e aspartato sono i principali neurotrasmettitori nel SNC. Essi sono presenti nella corteccia, nel cervelletto e nel midollo spinale.

L’acido gamma-aminobutirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibitorio nell’encefalo. Il GABA deriva dall’acido glutammico, il quale viene decarbossilato dalla glutammato decarbossilasi. Dopo l’interazione con i propri recettori, il GABA viene riassorbito attivamente nei terminali assonali e quindi metabolizzato. La glicina, che presenta un’azione simile al GABA, si trova principalmente negli interneuroni del midollo spinale. Essa viene probabilmente metabolizzata dalla serina.

La serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT) è generata a livello dei nuclei del rafe e dai neuroni mediani del ponte e del tronco encefalico alto. Il triptofano viene idrossilato dalla triptofano idrossilasi in 5-idrossitriptofano e quindi decarbossilato in serotonina. I livelli di serotonina sono controllati mediante la captazione del triptofano e dalla monoamino ossidasi intraneuronale.

L’acetilcolina rappresenta il principale neurotrasmettitore dei motoneuroni bulbospinali, delle fibre autonome pregangliari, delle fibre colinergiche postgangliari (parasimpatiche) e di molti neuroni del SNC (p. es., gangli della base, corteccia motoria). Viene sintetizzata dalla colina e dall’acetil coenzima A di derivazione mitocondriale, per mezzo della colina transferasi. Quando viene rilasciata, l’acetilcolina stimola specifici recettori colinergici, un’interazione che viene rapidamente interrotta mediante l’idrolisi locale dell’acetilcolina in colina e acetato da parte dell’acetilcolinesterasi. I livelli di acetilcolina sono regolati dalla colina acetiltransferasi e mediante la captazione della colina.

La dopamina rappresenta il neurotrasmettitore di alcuni nervi periferici e di molti neuroni centrali (p. es., nella sostanza nera, nel mesencefalo, nell’area tegmentale ventrale e nell’ipotalamo). L’aminoacido tirosina viene captato dai neuroni dopaminergici e convertito dalla tirosino idrossilasi in 3,4-diidrossifenilalanina (dopa), la quale viene decarbossilata dalla l-aminoacido-decarbossilasi aromatica in dopamina. Dopo il rilascio, la dopamina interagisce con i rettori dopaminergici; le molecole residue vengono riassorbite attivamente (reuptake) nei neuroni presinaptici. La tirosino idrossilasi e la monoamino ossidasi regolano i livelli di dopamina nei terminali assonali.

La noradrenalina è il neurotrasmettitore della maggior parte delle fibre simpatiche post-gangliari e di molti neuroni centrali (p. es., nel locus caeruleus e nell’ipotalamo). Il precursore tirosina è convertito in dopamina, la quale viene idrossilata dalla dopamina g-idrossilasi in noradrenalina. Quando viene rilasciata, la noradrenalina interagisce con i recettori adrenergici, un processo interrotto mediante il suo riassorbimento all’interno dei neuroni presinaptici e degradazione successiva ad opera della monoamino ossidasi e mediante l’azione della catecol-O-metiltrasferasi (COMT), che è localizzata principalmente al di fuori dei neuroni. La tirosino idrossilasi e la monoamino ossidasi regolano i livelli intraneuronalici della noradrenalina.

b-endorfina e altre endorfine sono polipeptidi attivanti un gran numero di neuroni centrali (p. es., nell’ipotalamo, nell’amigdala, nel talamo e nel locus caeruleus). Nei corpi cellulari è presente il precursore di molti neuropeptidi (p. es., a-, b- e g-endorfine), un grande polipeptide, denominato pro-opiomelanocortina. Questo polipeptide è trasportato lungo l’assone e diviso in frammenti specifici; uno di questi è la b-endorfina, costituita da 31 aminoacidi. Questa, dopo il rilascio e l’interazione con i recettori oppiodi, viene idrolizzata dalle peptidasi in peptidi più piccoli, non attivi e quindi in aminoacidi.

La metencefalina e la leucoencefalina sono piccoli peptidi presenti in molti neuroni centrali (p. es., nel globo pallido, nel talamo, nel caudato e nel grigio centrale). Il loro precursore, la proencefalina, viene prodotto nel corpo cellulare e quindi suddiviso da peptidasi specifiche in peptidi più piccoli. I frammenti risultanti comprendono due encefaline, ognuna composta di cinque aminoacidi e contenente terminali di metionina o leucina. Dopo il rilascio e l’interazione con i recettori peptidergici, le encefaline sono idrolizzate in peptidi più piccoli, non attivi e aminoacidi, quali le dinorfine e la sostanza P.

Le dinorfine sono un gruppo di sette peptidi con sequenze aminoacidiche simili. Coesistono geograficamente con le encefaline. La sostanza P è un peptide, che si trova nei neuroni centrali (abenula, sostanza nera, gangli della base, bulbo e ipotalamo) e in alta concentrazione nei gangli delle radici dorsali. Viene rilasciata mediante gli stimoli afferenti di dolore intenso.

Neurotrasmettitori aventi un ruolo meno specifico sono l’istamina, la vasopressina, il peptide vasoattivo intestinale, la carnosina, la bradichinina, la colecistochinina, la bombesina, la somatostatina, il corticotropin releasing factor, la neurotensina e, probabilmente, l’adenosina.

Principali recettori

I recettori per i neurotrasmettitori sono complessi proteici disposti lungo la membrana cellulare. I recettori accoppiati a un secondo messaggero sono generalmente monomerici e sono costituiti da tre parti: la parte extracellulare, dove avviene la glicosilazione; la parte transmembranosa, che forma una tasca dove sembra che agisca il neurotrasmettitore e la parte intracitoplasmatica, dove avviene il legame G-proteico o la regolazione mediante la fosforilazione del recettore. I recettori dei canali ionici sono multimerici. In alcuni casi, l’attivazione del recettore comporta la modificazione della permeabilità del canale ionico. In altri casi, l’attivazione di un secondo messaggero provoca alterazioni della conduttanza dei canali.

I recettori stimolati continuamente dai neurotrasmettitori o da farmaci (agonisti) diventano iposensibili (down-regulated); quelli non stimolati dai propri neurotrasmettitori o cronicamente bloccati da farmaci (antagonisti) diventano ipersensibili (up-regulated). La up- o down-regulation dei recettori condiziona fortemente lo sviluppo della tolleranza e la dipendenza fisica. L’astinenza consiste in genere in un fenomeno di rimbalzo dovuto all’alterata affinità o concentrazione recettoriale. Questi concetti sono particolarmente importanti nei trapianti d’organo o di tessuti, nei quali i recettori sono privati dei neurotrasmettitori fisiologici a causa della denervazione.

La maggior parte dei neurotrasmettitori interagisce principalmente con i recettori postsinaptici, ma alcuni recettori si localizzano sui neuroni presinaptici, per consentire un fine controllo del rilascio del neurotrasmettitore.

I recettori colinergici sono classificati come nicotinici N₁ (nella midollare surrenale adrenergica e nei gangli del sistema autonomo) o N₂ (nel muscolo scheletrico) oppure muscarinici M₁ (nel sistema nervoso autonomo, nello striatum, nella corteccia e nell’ippocampo) o M₂ (nel sistema nervoso autonomo, nel cuore, nel muscolo liscio intestinale, nel rombencefalo e nel cervelletto).

I recettori adrenergici sono classificati come a₁ (postsinaptici nel sistema simpatico), a₂ (presinaptici nel sistema simpatico e postsinaptici nell’encefalo), b₁ (nel cuore) o b₂ (in altre strutture a innervazione simpatica). I recettori dopaminergici vengono classificati come D₁, D₂, D₃, D₄ e D₅. D₃ e D₄ hanno un ruolo nel controllo del pensiero (limitano i sintomi negativi nei processi schizofrenici), mentre l’attivazione dei recettori D₂ controlla il sistema extrapiramidale.

I recettori per il GABA sono classificati come GABA_A (attivanti i canali del cloro) e GABA_B (potenzianti la formazione dell’AMPc). Il recettore per il GABA_A comprende diversi polipeptidi specifici e rappresenta il sito d’azione di molti farmaci neuroattivi, compresi le benzodiazepine, gli anticonvulsivanti di recente introduzione (p. es., la lamotrigina), i barbiturici, la picrotossina e il muscimolo.

I recettori serotoninergici (5-HT) (con almeno 15 sottotipi) sono classificati come 5-HT₁ (con quattro sottotipi), 5-HT₂ e 5-HT₃. I recettori 5-HT_1A, localizzati in sede presinaptica nei nuclei del rafe (inibenti la reclutazione presinaptica del 5-HT) e nell’ippocampo in sede postsinaptica, modulano l’adenilciclasi. I recettori 5-HT2, localizzati nel quarto strato della corteccia, vengono coinvolti nell’idrolisi della fosfoinositide (v. Tab. 166-2). I recettori per il 5-HT₃ risiedono in sede presinaptica nel nucleo del tratto solitario.

I recettori per il glutammato vengono classificati come recettori NMDA ionotrofici (N-metil-d-aspartato), che legano l’NMDA, la glicina, lo zinco, il Mg⁺⁺ e il fenciclide (il PCP, conosciuto anche come polvere degli angeli) e condizionano l’afflusso di Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺ e dei recettori non NMDA, che legano il quiscolato e il cainato. I canali non NMDA sono permeabili al Na⁺ e al K⁺ ma non al Ca⁺⁺. Questi recettori eccitatori mediano importanti effetti tossici mediante l’aumento del calcio, dei radicali liberi e delle proteinasi. Nei neuroni, in risposta al glutammato, aumenta la sintesi del monossido di azoto (NO), con coinvolgimento della NO sintetasi.

I recettori per le endorfine encefaline (oppiacei) sono classificati come m₁ e m₂ (condizionanti l’integrazione sensorimotoria e l’analgesia), d₁ e d₂ (influenzanti l’integrazione motoria, la funzione cognitiva e l’analgesia) e k₁, k₂, e k₃ (condizionanti la regolazione dell’equilibrio idrico, l’analgesia e l’assunzione di cibo). I recettori sigma, attualmente classificati come non oppiacei e principalmente localizzati nell’ippocampo, legano la PCP.

Trasporto dei neurotrasmettitori

Due tipi di trasportatori di neurotrasmettitori risultano essenziali nella neurotrasmissione. Il carrier di raccolta, localizzato nei neuroni presinaptici e nelle cellule plasmatiche, spinge i neurotrasmettitori dallo spazio extracellulare all’interno della cellula. Garantisce il rifornimento di neurotrasmettitori, aiuta a interrompere l’azione del neurotrasmettitore e, per quanto riguarda il glutammato, mantiene la quantità del neurotrasmettitore al di sotto dei livelli tossici. L’energia richiesta da queste pompe è fornita dall’ATP. L’altro tipo di trasportatore, localizzato sulla membrana delle vescicole, concentra il neurotrasmettitore all’interno delle vescicole stesse, rendendolo disponibile per la successiva esocitosi. Questi trasportatori sono potenziati dal pH citoplasmatico e dal gradiente elettrico della membrana vescicolare. Durante l’anossia o l’ischemia, si altera il gradiente ionico transmembranoso e il glutammato viene trasportato dalle vescicole all’interno del citoplasma, aumentando la concentrazione intracellulare di glutammato a livelli letali.

I sistemi a secondo messaggero sono rappresentati da proteine G regolanti e da proteine catalitiche (p. es., l’adenilato ciclasi, la fosfolipasi C), che si legano ai recettori e agli effettori. Un secondo messaggero può rappresentare il trigger per una reazione a catena o il bersaglio di un sistema di regolazione (p. es., il calcio, v. Tab. 166-2).

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