Eziologia, incidenza e classificazione

La glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNPR) è poco frequente. La patogenesi è di solito sconosciuta e le cause immediate sono varie (v. Tab. 224-4 e Fig. 224-1). La microscopia a immunofluorescenza e la biopsia possono classificare la GNRP, sebbene in alcuni casi i dati di laboratorio indichino più di una sindrome.

La GNRP pauci-immune costituisce il 50% di tutti i casi di GNRP ed è caratterizzata dall’assenza di immunocomplessi o depositi di complemento nel tessuto glomerulare. Gli ANCA sono un marker sierologico della GNRP "pauci-immune" associata a vasculite sistemica o a una mancanza di evidenza di malattia extrarenale. I pazienti hanno anticorpi diretti contro la proteinasi 3 dei GB (ANCA citoplasmatici o C-ANCA), anticorpi antimieloperossidasi (ANCA perinucleari o P-ANCA) o entrambi.

La GNRP da immunocomplessi costituisce il 40% dei casi di GNRP e sembra essere idiopatica, ma, in alcuni pazienti, sono state chiamate in causa la penicillamina, la sifilide e le neoplasie. Vi è di solito evidenza di malattia sistemica, come LES, porpora di Henoch-Schönlein e crioglobulinemia mista. In alcuni pazienti, la GNRP si può sovrapporre a un’altra malattia renale primitiva (p. es., GNMP, nefropatia da IgA, nefropatia membranosa).

La malattia autoimmune da autoanticorpi anti-MBG costituisce il 10% dei casi di GNRP ed è idiopatica. L’antigene primitivo è un componente del collagene tipo IV. Anche i linfociti T autoreattivi possono contribuire alla formazione di anticorpi anti-MBG contro i glomeruli e gli alveoli. Gli anticorpi anti-MBG sono presenti nel sangue e possono essere osservati sulla MBG alla microscopia a immunofluorescenza. Nel 60-90% dei pazienti, l’anticorpo cross-reagisce con la membrana basale alveolare polmonare e provoca un’alveolite che causa emorragia polmonare (v. Cap. 77). Il danno renale con interessamento polmonare (p. es., influenza, esposizione a idrocarburi, fumo cronico di sigarette) indica una concomitante lesione polmonare, che consente agli anticorpi circolanti di accedere agli alveoli.

Anatomia patologica

La proliferazione focale delle cellule epiteliali glomerulari, talvolta con numerosi neutrofili sparsi, forma una massa cellulare a semiluna che riempie lo spazio di Bowman nel 50-100% dei glomeruli renali. Il gomitolo glomerulare solitamente sembra essere ipocellulare e collassato. La necrosi nel gomitolo o della semiluna non è frequente, ma può anche essere il principale reperto.

In tali pazienti è importante effettuare un’attenta ricerca della presenza istologica di una vasculite.

L’edema interstiziale è spesso un impressionante reperto precoce. È diffuso e associato con infiltrazione di diversi tipi di cellule infiammatorie; quando l’edema è esteso, predominano le cellule mononucleate. Le iniziali alterazioni dei tubuli comprendono la formazione di vacuoli e di goccioline ialine e nei tubuli distali, occasionalmente, la presenza di cilindri ialini ed ematici. A mano a mano che la malattia progredisce si verifica atrofia e ispessimento della MBG. L’interstizio diventa diffusamente fibrotico mentre diminuisce il numero di cellule infiammatorie.

Una deposizione lineare di IgG (solitamente associata a una segmentaria di C3) lungo la MBG è la più importante anomalia osservata al microscopio a fluorescenza, ma questo quadro non è costante né specifico, verificandosi anche nella nefropatia diabetica e nella GN fibrillare. Tuttavia, in queste, il deposito di IgG non è specifico e sono assenti le semilune, gli anticorpi circolanti anti-MBG; inoltre gli altri reperti istologici sono caratteristici (glomerulosclerosi diabetica, fibrille alla microscopia elettronica nella GN fibrillare).

Depositi diffusi e irregolari di IgG e C3, con proliferazione delle cellule intraglomerulari e formazione di semilune, si riscontrano comunemente in pazienti con grave GNRP da immunocomplessi. In altri casi, non si sono evidenziati depositi di IgG o di complemento. Tuttavia, è presente fibrina all’interno delle semilune, indipendentemente dal quadro della fluorescenza.

Sintomi e segni

La presentazione clinica può essere simile a quella della malattia acuta non progressiva, ma l’insorgenza è generalmente più insidiosa. Debolezza, fatica e febbre sono i sintomi più importanti; sono comuni anche nausea, vomito, anoressia, artralgie e dolori addominali. Circa il 50% dei pazienti ha edema e una storia di malattia acuta simil influenzale nelle 4 sett. precedenti l’esordio dell’insufficienza renale, di solito seguita da una grave oliguria. Pochi pazienti hanno una storia di proteinuria. L’ipertensione è poco frequente e raramente grave. A volte la GNRP si associa a manifestazioni polmonari (sindrome polmonare, renale v. Tab. 224-5).

Esami di laboratorio e diagnosi

È tipica l’insufficienza renale di entità variabile. L’ematuria è sempre presente ed è spesso macroscopica. Si riscontrano invariabilmente cilindri ematici ed è frequente un sedimento "telescopico" (cilindri leucocitari, granulosi, cerei e larghi). L’anemia, a volte grave, è un reperto costante e la leucocitosi è comune.

La GNRP "pauci-immune" è suggestiva in pazienti con significativi titoli di ANCA. La granulomatosi di Wegener è associata ai C-ANCA nel 90% dei casi, mentre la GN idiopatica necrotizzante è associata ai P-ANCA in circa l’80% dei casi. La poliarterite microscopica presenta una distribuzione relativamente uguale di C-ANCA e P-ANCA.

La GNRP da immunocomplessi è suggerita da un aumento dei titoli di anticorpi anti- streptococchi, dagli immunocomplessi circolanti o dalla crioglobulinemia. L’ipocomplementemia è comune nella GNRP da immunocomplessi, ma poco frequente nella nefrite da anticorpi anti-MBG. Un esame sierologico positivo per la ricerca di anticorpi anti-MBG circolanti è utile; gli anticorpi tendono a scomparire entro 3-6 mesi. All’ecografia o alle indagini radiologiche (senza contrasto), i reni inizialmente possono apparire ingranditi, ma diventano progressivamente più piccoli.

La biopsia renale nelle fasi iniziali del decorso di una sospetta GNRP è essenziale per stabilire la diagnosi, la prognosi e programmare il trattamento. Si devono eseguire anche gli esami sierologici e le indagini per malattie infettive.

Terapia

Se la sindrome è idiopatica, la remissione spontanea è rara. L’80% dei pazienti non trattati progredisce verso l’insufficienza renale terminale entro sei mesi. È comune anuria irreversibile; senza dialisi nel giro di poche settimane sopraggiunge la morte. Tuttavia, la funzione renale può migliorare con la terapia, se GN postinfettiva, LES, granulomatosi di Wegener o poliarterite nodosa ne sono la causa. Pazienti che recuperano una funzione renale normale hanno modificazioni istologiche, principalmente nei glomeruli, che consistono soprattutto in ipercellularità con poca o nessuna sclerosi dentro il gomitolo glomerulare o nelle cellule epiteliali; l’interstizio mostra una fibrosi minima. Si ha una prognosi sfavorevole nei pazienti > 60 anni con insufficienza renale oligurica o nei pazienti in cui il 75% dei glomeruli contiene semilune.

Quando all’esame istologico si riscontra una malattia grave con semilune senza distruzione glomerulare estesa, senza lesioni tubulo-interstiziali, senza malattia infettiva o multisistemica, la terapia farmacologica deve essere istituita precocemente (creatinina sierica < 5 mg/dl [< 440 mmol/l]), quando l’efficacia è massima. Pazienti senza malattia da anticorpi anti-MBG, che inizialmente necessitano di dialisi, possono trarre beneficio anche da questa terapia. La terapia con boli di metilprednisolone (1 g/die EV in 30 min per 3-5 giorni seguiti da prednisone 1 mg/ kg/die PO) può ridurre i livelli sierici di creatinina o ritardare la dialisi per > 3 anni nel 50% dei pazienti con GNRP pauci-immune o da immunocomplessi. I pazienti ANCA-positivi possono trarre beneficio dall’aggiunta di ciclofosfamide 1,5-2 mg/kg/die. Boli mensili di ciclofosfamide possono diminuire gli effetti sfavorevoli, ma il loro ruolo non è definito.

Quando la risposta alla terapia farmacologica è inefficace o incompleta, la plasmaferesi è utilizzata per rimuovere gli anticorpi liberi, gli immunocomplessi intatti e i mediatori della flogosi (p. es., fibrinogeno, complemento). La plasmaferesi, impiegando uno scambio giornaliero di 4-l, per 14 giorni viene considerata la terapia di scelta nella malattia da anticorpi anti-MBG. In generale, scambi di 3-4 l sono eseguiti quotidianamente per 4-6 giorni per la GNRP pauci-immune o da immunocomplessi. Il prednisone e la ciclofosfamide rendono minima la formazione di nuovi anticorpi. È essenziale uno stretto controllo durante la plasmaferesi per la possibilità di contrarre infezioni potenzialmente letali e per degli effetti sfavorevoli del farmaco.

Successivamente si dovrebbe passare alla dialisi di mantenimento per il trattamento della condizione renale primaria. Il trapianto renale comporta il rischio di recidiva della malattia primitiva nel rene trapiantato.