Eziologia

Molti dei farmaci clinicamente importanti e dei prodotti chimici che producono nefrotossicità (v. Tab. 226-1) hanno un’azione tossica diretta sulle cellule. Altri agenti possono produrre lesioni renali tramite meccanismi indiretti (v. Tab. 226-2) spesso non chiariti neppure dalla conoscenza della biochimica dell’agente. Nella Fig. 226-1 sono mostrati gli effetti di alcuni antibiotici sulle diverse porzioni del nefrone. La nefrotossicità può anche verificarsi quando i normali elettroliti circolanti raggiungono concentrazioni anormali (p. es., da ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia o iperuricemia).

I farmaci che dipendono principalmente dal rene per la loro eliminazione (v. Tab. 226-3) devono essere utilizzati attentamente nei pazienti con malattia renale nota. Il legame proteico influenza sostanzialmente la farmacocinetica e la tossicità cellulare in molti organi. Nell’insufficienza renale, il legame proteico dei farmaci acidi è ridotto a causa della perdita di proteine plasmatiche. L’insufficienza renale interessa anche l’ossidazione e la riduzione dei farmaci, la coniugazione di glucuronide, solfato e glicina; l’acetilazione e l’idrolisi.

Negli ospedali la causa principale di insufficienza renale da nefrotossicità (il 25% circa di tutte le insufficienze renali acute) è l’impiego di antibiotici, soprattutto aminoglicosidi (streptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina). Questi farmaci si legano ai fosfolipidi anionici delle cellule del tubulo prossimale e sono trasformate in proteine anioniche (megalina); successivamente vengono sottoposte a endocitosi e si accumulano nei lisosomi, inibendo probabilmente la loro funzionalità. Anche gli aminoglicosidi aumentano i livelli di enzimi e proteine urinarie e diminuiscono la creatinina clearance. A meno che la tossicità non sia grave, di solito si verifica l’insufficienza renale non oligurica. Sembra che gli aminoglicosidici abbiano un’azione tossica sinergica con altri farmaci direttamente e prevedibilmente nefrotossici (p. es., polimixina B, amfotericina B). Poiché questi farmaci si accumulano, la tossicità può essere tardiva o si può presentare precocemente in corso di una terapia ripetuta. La tetraciclina scaduta può produrre una sindrome simile a quella di Fanconi. (V. anche Nefrite Tubulo-Interstiziale da Farmaci nel Cap. 225.)

Tutti i mezzi di contrasto radiologici hanno un certo grado di nefrotossicità, in particolare quando somministrati per via endoarteriosa. I fattori di rischio predisponenti sono ipoperfusione, shock cardiogeno, disidratazione, insufficienza renale preesistente, età > 60 anni, monorene, nefropatia diabetica, mieloma, iperuricemia, scompenso cardiaco ed esposizioni multiple a intervalli ravvicinati.

Gli analgesici sono responsabili del 2-5% delle insufficienze renali terminali negli USA e del 13-20% in Australia e in Sud Africa. In generale, sono potenzialmente nefrotossici tutti gli analgesici antinfiammatori ad azione periferica, mentre non lo è la maggior parte degli analgesici ad azione centrale. I salicilati sono direttamente nefrotossici se sovradosati e hanno un ruolo sinergico nella nefropatia mista da analgesici; sono comuni componenti di molti farmaci. Praticamente, tutti gli analgesici antiinfiammatori non steroidei (che sono inibitori, di potenza diversa, della prostaglandina-sintetasi) possono produrre un danno epiteliale tubulare renale, ipoperfusione, necrosi papillare e nefrite tubulo-interstiziale cronica. Molti di questi farmaci sono attualmente disponibili come prodotti da banco.

La maggior parte dei metalli pesanti si accumula in segmenti del nefrone prossimale per la presenza dei siti di trasporto o di legame quali i gruppi solfidrile. Gli effetti tossici del piombo sono causati dal picacismo, esposizione industriale, contaminazione di acqua, vino o alcol, lavoro in miniera, inalazione di fumo o di benzina per auto con piombo. Il piombo tetraetile penetra attraverso la cute integra e i polmoni. La sindrome da intossicazione cronica da piombo comprende reni rimpiccioliti, uremia, ipertensione, anemia con punteggiamento basofilo, encefalopatia, neuropatia periferica e sindrome di Fanconi. Acutamente, si possono avere coliche da piombo. Sta diminuendo la nefrotossicità da Hg, bismuto e tallio; ma è ancora prevalente quella da cadmio, rame, oro, uranio, arsenico e ferro. La nefrotossicità da ferro è associata a miopatia prossimale in pazienti con emocromatosi e altre forme di sovraccarico di ferro (v. Cap. 128), p. es., in pazienti in dialisi politrasfusi e nelle anemie emolitiche (p. es., talassemia).

I solventi che causano nefrotossicità e i farmaci che provocano malattia da immunocomplessi sono elencati nella Tab. 226-1.

Piante insolite e molecole di animali possono causare necrosi tubulare acuta (p. es., colecisti cruda di carpa erbivora in sushi, Ctenopharyngodon idella), sindrome nefrosica da antigeni (p. es., veleno di edera, di quercia) o fibrosi interstiziale (p. es., sindrome nefrosica da antigeni, ocratossina da funghi e guerra chimica, erbe quali Aristolochia pistolochia).

Fisiopatologia

Il rene ha molte caratteristiche uniche che lo rendono vulnerabile ad agenti tossici. Ha il più alto apporto ematico/g rispetto a qualsiasi altro tessuto del corpo (circa 3,5 ml/g/min contro circa 0,07 ml/g/min della maggior parte degli organi a eccezione del polmone). Gli agenti in circolo vi giungono quindi circa 50 volte più che in altri tessuti. Alterazioni della distribuzione ematica possono accelerare la tossicità, p. es., mediante la costrizione di un letto vascolare più grande. Il rene ha la più ampia area di superficie endoteliale/g, con 2 letti capillari completi. Il primo letto (glomerulare) ha la più alta pressione idrostatica e la più grande frazione di filtrazione. I soluti liberi lasciano il circolo per mezzo della filtrazione, alla velocità di  100 ml/min, cioè a una velocità molto più alta della media degli altri organi. Il rene, di conseguenza, riceve un campione sproporzionato di sostanze assorbite portate dal circolo arterioso.

La riduzione fisiologica del filtrato glomerulare, per formare urina concentrata, può esporre le superfici del lume delle cellule fino a concentrazione di molecole filtrate superiore a 300 volte o a una concentrazione di molecole secrete  1000 a quella plasmatica. L’area di superficie esposta è enorme per la presenza di un fine orletto a spazzola sulle cellule tubulari prossimali. Un meccanismo di flusso controcorrente aumenta la concentrazione di ioni del liquido interstiziale delle midollare (e quindi aumenta la concentrazione urinaria) fino a 4 volte la concentrazione plasmatica. Nessun altro liquido tissutale raggiunge tali concentrazioni.

Il trasporto tubulare separa i farmaci dalle proteine leganti, che sono un comune mezzo di protezione per altre cellule. Il trasporto transcellulare espone unicamente la parte interna della cellula e i suoi organuli a prodotti chimici non conosciuti. I siti leganti (p. es., i gruppi sulfidrilici) possono facilitare l’entrata ma ritardare l’uscita (p. es., metalli pesanti). L’uscita può essere ridotta dal riassorbimento prossimale o distale o da entrambi, di una tossina (p. es., ocratossina A [1/3 distale, 2/3 prossimali]). Un’inibizione generalizzata (p. es., alcalinizzazione, acidificazione) può alterare il trasporto in entrambe le direzioni. Il blocco dei recettori per il trasporto può alterare l’esposizione tissutale (p. es., diuresi per il blocco del recettore dell’adenosina A). Il rene ha il più alto consumo di O₂ e di glucoso/g ed è, di conseguenza, vulnerabile alle tossine che interagiscono con i sistemi energetici cellulari.

Quale principale sede di deposito di immunocomplessi, il rene è particolarmente suscettibile a lesioni immunologiche. Il 2% delle cellule glomerulari e il 5% di quelle mesangiali esprimono la molecola Ia che si lega a un antigene formando un complesso che attiva i linfociti provocando una reazione immunitaria di tipo cellulare. Il mesangio è un sito di invasione per monociti, fagociti e altre cellule biologicamente attive che migrano dal sangue. Gli eventi immunologici nel mesangio possono anche controllare eventi fisiologici dell’apporto vascolare, p. es., attraverso la stimolazione dei recettori per l’angiotensina, probabilmente mediata dal rilascio di linfochine da parte dell’apparato iuxtaglomerulare.

Diagnosi e terapia

La diagnosi richiede un’ampia conoscenza dei farmaci, della tossicologia e delle possibili esposizioni ad agenti tossici nel lavoro, durante il tempo libero e gli hobby, nei tentativi di suicidio o di omicidio e nei cibi e nelle bevande (v. Tab. 226-4).

Per le linee guida del trattamento, v. le descrizioni delle sindromi provocate da uno specifico agente tossico (p. es., insufficienza renale acuta e cronica, sindrome nefrosica, acidosi tubulare, nefrite tubulo-interstiziale) e la § 23. Sono stati utilizzati particolari dializzatori ad alti flussi per rimuovere il metotrexate e sono state impiegate membrane speciali contro un dialisato di albumina per rimuovere tossine con legame all’albumina plasmatica. Gli antiossidanti sono stati proposti per il trattamento della lesione renale da ossidazione.

Le misure generali comprendono rimozione dell’agente lesivo, mediante l’induzione di vomito, il miglioramento dell’escrezione (p. es., chelanti, diuretici) quando la funzionalità renale è ancora integra e la rimozione diretta dal circolo ematico con il metodo più efficace (solitamente emodialisi con dializzatore ad ampia superficie, emoperfusione su carbone vegetale o resine, plasmaferesi o sorbaferesi).

Può esservi l’indicazione a una terapia di combinazione; p. es., nell’avvelenamento da metanolo, la dialisi dovrebbe essere associata all’infusione di etanolo per competere per l’alcol deidrogenasi, diminuendo così il metabolismo del metanolo che può produrre tossine neurologiche e oculari più pericolose. Può essere indicata l’infusione di bicarbonato per l’acidosi dovuta alla produzione di acido formico. La terapia di combinazione può salvare sia la vita che la vista negli avvelenamenti con livelli elevati di metanolo o di altri solventi che producono acidosi lattica.