Patogenesi

Per causare una malattia renale immunologicamente mediata, un antigene deve localizzarsi nel rene e scatenare una risposta flogistica e immunitaria locale. Gli antigeni renali hanno una localizzazione intrinseca, essendo proteine costituenti del rene. Gli antigeni non renali richiedono un meccanismo di deposizione (impianto) nel rene.

Gli antigeni renali fungono da bersaglio fisso per il legame anticorpale, così come alcuni antigeni non renali che circolano e si depositano (impiantano) nel rene. Di solito, antigeni non renali che causano malattia renale sono di origine ematica e si attaccano a un anticorpo specifico, per formare immunocomplessi che circolano fino al rene. A seconda delle loro caratteristiche fisiche e chimiche, gli immunocomplessi hanno dei siti di localizzazione particolari nel rene: mesangio glomerulare, membrana basale glomerulare (MBG), lo strato delle cellule endoteliali all’interno della MBG, lo strato delle cellule epiteliali all’esterno della MBG (v. Fig. 224-2). Per esempio, nella nefropatia da IgA (malattia di Berger), gli immunocomplessi contengono IgA e la loro localizzazione preferita è il mesangio a causa delle grandi dimensioni della molecola dell’IgA. Gli antigeni batterici uniti in immunocomplessi con le IgG tendono a localizzasi all’interno della MBG o sul versante epiteliale della MBG per le loro minori dimensioni.

Una volta localizzatisi, gli antigeni e gli immunocomplessi instaurano e continuano la lesione renale flogistica e immunitaria, di solito mediante una o più dei classici tipi di reazione immunitaria (v. Tab. 231-2). Tipi più rari comprendono malattie mediate da IgE, da attivazione diretta del complemento e da immunodeficienza (p. es., AIDS, deficit congeniti delle componenti del complemento). Il quadro istopatologico della lesione dipende dalla localizzazione e dal tipo di risposta immune.

Malattia renale mediata da IgE (reazione di ipersensibilità di tipo I, immediata o anafilattica) (v. Tab. 231-2): la risposta immune mediata dalle IgE è scatenata quando un linfocita T, già sensibilizzato a un determinato antigene, ne viene nuovamente a contatto rilasciando le interleuchine pro- allergiche IL-4 e IL-5, che aumentano la produzione di IgE e attivano i mastociti e i basofili. Il rivestimento di IgE dei basofili e dei mastociti in presenza di allergeni causa il rilascio di proteine vasoattive (p. es., istamina) e chemiochine (p. es., IL-4), che causano vasospasmo, sintesi delle prostaglandine, coagulazione mediata dalle piastrine, trombosi e deposizione di fibrina. In diverse malattie renali infiammatorie si verifica deposizione di IgE e infiltrazione eosinofila. In particolare, la reazione di ipersensibilità mediata dalle IgE è in parte alla base della malattia renale allergica tubulo-interstiziale dovuta alle penicilline, specialmente meticillina, che è associata a eosinofilia, infiltrazione eosinofila nel rene, depositi di IgE, sensibilità ai corticosteroidi e, frequentemente, rapido miglioramento dopo l’interruzione del farmaco responsabile.

Malattia renale da anticorpi citotossici (ipersensibilità di tipo II): la malattia da anticorpi anti-MBG (sindrome di Goodpasture) ne è il prototipo. Il danno renale è causato dalla deposizione lineare di anticorpi specifici diretti contro il collagene tipo IV della MBG. L’anticorpo si attacca al suo antigene e forma un immunocomplesso che attiva il sistema del complemento, un gruppo di proteine plasmatiche e di membrana aventi proprietà enzimatiche, chemiotassiche, di legame e di regolazione. L’attivazione del complemento, attraverso C1 (via classica) o C3 (via alternativa), forma una proteina chiamata complesso di attacco di membrana (CAM), costituito dai componenti da C5 a C9 del complemento. Il CAM può provocare danno tissutale direttamente, creando canali nella membrana o indirettamente, richiamando altre cellule infiammatorie a partecipare alla risposta immunitaria. Per esempio, il frammento C5-7 del complemento attrae i neutrofili nel luogo dell’infiammazione; i neutrofili rilasciano lisosomi, causano ulteriore danno tissutale e possono direttamente danneggiare e penetrare la MBG. Inoltre, producono specie reattive dell’O₂ (cioè, radicali liberi, superossido) ed eicosanoidi e interagiscono con le piastrine per attivare il sistema della coagulazione e stimolare la deposizione di fibrina. Così, nella malattia da anticorpi anti-MBG, gli anticorpi citotossici si localizzano lungo la MBG in una distribuzione lineare simile a quella del complemento sebbene questa sia più irregolare o segmentata. L’istopatologia è caratterizzata da distruzione necrotizzante dell’architettura glomerulare e da depositi di fibrina in semilune fibroepiteliali.

Anche gli anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibodies) provocano una malattia renale mediata da anticorpi citotossici e giocano un ruolo nella glomerulonefrite di Wegener e in altre malattie renali vascolari. Sebbene caratterizzate come pauci-immuni per la virtuale assenza di componenti immunitari all’immunofluorescenza, le malattie renali associate agli ANCA sono meglio classificate nell’ambito della malattia renale immunologicamente mediata poiché gli ANCA svolgono un ruolo eziologico. Sebbene esistano diversi tipi di ANCA, ognuno dei quali riconosce uno specifico componente del citoplasma dei neutrofili (p. es., mieloperossidasi; lisozima; elastasi; proteinasi 3; lattoferrina; catepsine B, D e G), molti sieri contenenti ANCA sono specifici per un solo antigene. In pratica tutti i C-ANCA sono specifici per la proteinasi 3 e i P-ANCA per la mieloperossidasi. La granulomatosi di Wegener è il prototipo della malattia renale mediata da ANCA; quasi tutti i casi di granulomatosi di Wegener sono associate ad ANCA.

Sebbene gli eventi che promuovono la produzione di ANCA siano sconosciuti, è stato proposto che l’azione degli ANCA sugli antigeni citoplasmatici dei neutrofili attivi questi ultimi. Le integrine della superficie cellulare sono iperregolate, provocando il richiamo e la migrazione dei neutrofili attraverso l’endotelio vascolare del rene e degli altri organi coinvolti dal processo vasculitico. L’adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali provoca un’iperespressione dei ligandi della superficie endoteliale (p. es., molecola-1 di adesione intracellulare e molecola-1 di adesione endotelio-leucociti). Questi ligandi rafforzano il legame tra neutrofili attivati ed endotelio, dando luogo a vari eventi flogistico-immunologici, compresa la produzione di radicali liberi dell’O₂, degranulazione lisosomiale, attivazione dei linfociti T con liberazione di linfochine e conseguente danno delle cellule endoteliali.

L’endotelio vascolare glomerulare è particolarmente vulnerabile. Sebbene raramente si evidenziano depositi di immunoglobuline, è stato proposto che gli ANCA uniti in complessi con la proteinasi 3 o la mieloperossidasi possano legarsi all’endotelio lungo la MBG a causa della carica cationica degli autoantigeni proteinasi 3 o mieloperossidasi. La deposizione di immunocomplessi ANCA-antigene lungo la MBG inizia e propaga la lesione mediata dagli ANCA. L’analisi istopatologica delle lesioni cliniche della granulomatosi di Wegener mette in evidenza una glomerulonefrite progressiva a semilune rapidamente necrotizzante e granulomi di linfociti T nel rene e nel tratto respiratorio.

L’attivazione dei neutrofili da parte degli ANCA può anche essere patogenetica nelle forme di glomerulonefrite necrotizzante idiopatica e glomerulonefrite rapidamente progressiva (senza coinvolgimento del tratto respiratorio) e nella poliarterite microscopica, una forma comune di vasculite renale a carico dei piccoli vasi del rene (e di altri organi) senza granulomi o depositi di immunoglobuline.

Malattia renale mediata da immunocomplessi (reazione di ipersensibilità tipo III): gli immunocomplessi si localizzano nel mesangio, nella parete dei capillari glomerulari o nell’interstizio renale e spesso possono essere evidenziati in circolo. La biopsia renale evidenzia anticorpi e complemento localizzati in questi siti con un aspetto "granuloso irregolare".

I meccanismi sottostanti possono essere analoghi a quelli che si verificano nei modelli sperimentali animali in cui la somministrazione parenterale di una proteina eterologa stimola la produzione di anticorpi che si combinano con l’antigene a formare immunocomplessi sia all’interno del rene, dopo che l’antigene si è fissato, sia nel circolo per essere successivamente depositati. L’antigene depositato attira a sé il suo specifico anticorpo dal circolo e quindi si forma localmente un immunocomplesso. Alternativamente, se si formano immunocomplessi circolanti, come aumenta la produzione di anticorpi, aumenta la dimensione degli immunocomplessi circolanti, che favorisce la rimozione dalla circolazione da parte delle cellule reticolo- endoteliali o la localizzazione nel mesangio o nella parete dei capillari glomerulari. Sembra che gli immunocomplessi di piccole dimensioni si depositino di meno e gli immunocomplessi voluminosi sono di preferenza rimossi dagli organi reticoloendoteliali (milza, fegato e sistema linfatico), rendendo minima la loro localizzazione nel rene. Una varietà di sostanze endogene ed esogene può fungere da antigene nella formazione di immunocomplessi. Per esempio, proteine endogene nucleari possono dar luogo a immunocomplessi DNA-anti-DNA nella nefrite lupica o gli antigeni della parete cellulare dello streptococco possono formare immunocomplessi nella glomerulonefrite post-streptococcica.

Vi sono dati crescenti che gli immunocomplessi vengono depositati mediante una varietà di meccanismi. Alcuni antigeni hanno un’affinità specifica per la MBG. Altri antigeni depositati possono essere antigeni nativi alterati o virus che accedono al tessuto renale dal circolo. Indipendentemente dal tipo o dalla fonte dell’antigene, vari fattori sembrano influenzare la localizzazione, che comprendono la liberazione di sostanze vasoattive che aumentano la permeabilità vascolare; le dimensioni, la forma e il rapporto antigene:anticorpo dell’immunocomplesso; la presenza di recettori per il C3b attivato sulle cellule epiteliali glomerulari e per il frammento Fc delle IgG sulle cellule interstiziali e mesangiali.

Gli immunocomplessi sono deposti nella parete capillare glomerulare, principalmente in sede subepiteliale; la localizzazione degli immunocomplessi con attivazione del complemento è alla base della patogenesi della glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi. L’attivazione del complemento stimola vari fenomeni immunologici, comprendenti l’attrazione dei neutrofili con rilascio dei lisosomi e di altri linfociti con liberazione di citochine. Praticamente, si possono osservare tutti i tipi di quadri istopatologici renali, inclusa la malattia a lesioni minime e le glomerulonefriti mesangioproliferativa, membranosa, membranoproliferativa, mesangiocapillare e rapidamente progressiva (v. Cap. 224).

Malattia renale da immunità cellulo-mediata (tipo IV o ipersensibilità ritardata): il prototipo è il trapianto renale. Nei trapianti renali da gemelli identici, gli antigeni del rene trapiantato possono essere identici a quelli dell’ospite e non viene indotta nessuna risposta immunitaria. Tuttavia, in quasi tutti i trapianti da non gemelli, il rene presenta antigeni non self che promuovono una risposta immunitaria (soprattutto cellulo-mediata). Gli antigeni HLA sulle cellule dei reni trapiantati vengono trattati dai monociti e dai macrofagi, che rilasciano interleuchina-1 e attivano i linfociti T helper. I linfociti T helper attivati stimolano altri linfociti T in presenza di interleuchina-2, trasformandoli in linfociti T citotossici che possono attaccare gli antigeni estranei del rene trapiantato, dando luogo a un’infiammazione immunitaria cellulo-mediata. Se l’ospite è stato presensibilizzato verso gli antigeni del rene trapiantato, il trapianto può scatenare una reazione iperacuta (un attacco anticorpo-mediato all’endotelio capillare renale), provocando ischemia renale acuta, infarto e perdita del trapianto.

La malattia renale da immunità cellulo-mediata sembra svolgere un ruolo nella glomerulonefrite cronica post-streptococcica (GNPS). I linfociti stimolati dall’esposizione agli antigeni della parete streptococcica possono cross-reagire con gli antigeni glomerulari renali, provocando una progressiva apoptosi cellulare e sclerosi del parenchima renale.

Malattia renale direttamente mediata dal complemento: la lesione renale può verificarsi in apparente assenza di antigene o anticorpo. C3 e properdina sono depositate nel mesangio e nella parete capillare glomerulare. Con l’immunofluorescenza, non è possibile evidenziare i componenti iniziali del complemento e le immunoglobuline. La via alternativa del complemento si può attivare quando la properdina scinde il C3, usando, quali cofattori, il proattivatore C3, la convertasi del proattivatore C3 e il C3 nativo. Queste molecole sono normali costituenti sierici e l’attivazione della via alternativa procede di solito a un ritmo controllato, senza un eccessivo deposito renale di C3 attivato. Non è chiaro il meccanismo tramite cui l’attivazione del complemento viene alterata, dando luogo alla deposizione renale di C3. La metà circa dei pazienti che sviluppano una malattia renale immunologicamente mediata, associata in modo preponderante al deposito di C3, ha una proteina sierica che può clivare direttamente il C3 in C3b attivo. Questa molecola, il fattore nefritico C3 è un autoanticorpo IgG stabile al calore, con peso molecolare di 150000. Il C3b si può depositare nel mesangio fagocitico del glomerulo, nel subendotelio o nei siti leganti del C3b nella parete capillare e può indurre una lesione locale infiammatoria immunitaria.

L’attivazione diretta del complemento causa una malattia caratterizzata dalla proliferazione di elementi cellulari dentro il corpuscolo renale e da un ispessimento della parete dei capillari. Queste modificazioni visibili alla biopsia renale sono definite come GN membranoproliferativa (GNMP) che può essere di tipo I, II o III. Quella di tipo I è caratterizzata da depositi di C3 principalmente subendoteliali lungo il versante della parete capillare e quella di tipo II si associa con depositi densi intramembranosi. Il tipo III è un’insieme dei due quadri.

HIV: l’infezione da HIV può essere associata a malattia renale progressiva. L’assunzione di droghe EV, un importante fattore di rischio, non è presente in tutti i casi. La proteinuria con glomerulosclerosi focale segmentaria rapidamente evolutiva da HIV sembra essere più probabile nei maschi, in chi vive in città, nei neri consumatori di droghe EV, mentre nefropatia da HIV non proteinurica, più lentamente progressiva si verifica principalmente in pazienti bianchi omosessuali sieropositivi.

L’istopatologia è caratterizzata in fase iniziale da glomerulosclerosi focale segmentaria e depositi focali di IgM e C3. In una fase più tardiva, la biopsia renale mostra un collasso più esteso di interi glomeruli. L’interstizio renale è spesso infiltrato da molti linfociti CD8⁺ CD2⁺. La presenza di strutture tuboreticulari all’interno delle cellule endoteliali glomerulari è indice di un ruolo dell’attacco diretto del virus o di particelle virali che reagiscono come antigeni depositati nel causare malattia renale immunologicamente mediata nella nefropatia da HIV. Inoltre, in pazienti con HIV il coinvolgimento renale tipo lesione da immunocomplessi è probabilmente il risultato della presenza in circolo di immunocomplessi contro il rene associati a batteri, virus o neoplasia, che scatenano una malattia renale mediata da immunocomplessi e dell’eccessiva immunità anticorpo-mediata dal momento che nell’infezione da HIV è stata descritta l’ipergammaglobulinemia policlonale.

Deficit congeniti dei componenti del complemento: forse, essendo il risultato di un alterato rimaneggiamento di proteine autologhe circolanti, questi deficit sono associati a diverse, rare malattie renali su base immunologica. In pazienti con carenza di fattore H sono state descritte una sindrome simil LES e una sindrome emolitico-uremica con necrosi della corticale renale. I meccanismi non sono chiari, ma alterazioni in eccesso o in difetto del sistema immune possono essere un fattore predisponente.

Diagnosi

La biopsia renale e l’esame al microscopio ottico del tessuto colorato forniscono il miglior metodo di diagnosi di malattia renale immunologicamente mediata, di stima della prognosi e di scelta della terapia. Tuttavia, dato che diversi meccanismi immunitari possono dar luogo a modificazioni morfologiche simili, la microscopia a immunofluorescenza, utilizzando anticorpi specifici marcati con fluoresceina, è spesso utile nel caratterizzare il tipo e la localizzazione dei componenti immunologici nel rene.

Il tipo e il quadro dei depositi di complemento aiutano a porre la diagnosi. La deposizione di complemento segue solitamente il quadro della deposizione di immunocomplessi e di immunoglobuline, o di entrambi. Tuttavia, nella GNMP tipo II, il deposito di C3 in assenza di immunoglobulina, il deposito di C1q o di C4 possono avvenire mediante l’attivazione della via alternativa.

La microscopia elettronica consente di visualizzare alterazioni submicroscopiche nello spessore e nella composizione delle strutture glomerulari e tubulari ed evidenzia la presenza e la localizzazioni di depositi immuni.

L’esame chimico delle urine per scoprire proteinuria ed elementi formati è spesso utile. La sindrome nefrosica (v. Cap. 224) è praticamente presente in tutte le forme di malattia renale immunologicamente mediata. Nelle urine vengono riscontrate abbondanti proteine e, frequentemente, cellule epiteliali tubulari cariche di lipidi (corpi ovali grassi a "croce maltese" alla microscopia a luce polarizzata). La proteinuria in ambito nefrosico di solito indica un meccanismo sottostante immunologico, sebbene la sindrome nefrosica si possa verificare anche in caso di malattia renale non immunologica (p. es., diabete mellito).

Una lesione che causi necrosi, come nella lesione acuta di tipo citotossico della malattia da anticorpi anti-MBG, provoca un’ematuria significativa. La lesione da immunocomplessi (p. es., glomerulonefrite postinfettiva) è associata a ematuria e a cilindri ematici. Ematuria, leucocituria, cilindri ematici e di cellule epiteliali, sono associati alla forma attiva di nefrite da LES e ad altre collagenopatie vascolari. Le GNMP e le glomerulonefriti membranose sono associate a una significativa proteinuria. La GNMP di solito produce ematuria, ma la glomerulonefrite membranosa lo fa raramente. La GN a lesioni minime e la GN a sclerosi focale possono dare solo proteinuria.

Gli esami sierologici possono individuare la presenza di anticorpi citotossici nella malattia renale da anticorpi citotossici (p. es., anticorpi anti-MBG o anti-HLA). Gli immunocomplessi circolanti si possono ritrovare in una varietà di malattie renali mediate da immunocomplessi come documentabile con test del legame con C1q o con il test cellulare di Raji. Gli ANCA circolanti possono essere evidenziati nella malattia renale da ANCA (p. es., granulomatosi di Wegener).

Gli alterati livelli delle proteine del complemento spesso differenziano i tipi di malattia renale su base immunitaria. Quando è predominante l’attivazione della via alternativa (p. es., nella GNMP e frequentemente nella GNPS), il consumo di complemento inizia con l’attivazione di C3; così, i primi componenti del complemento (C1q, C4 e C2) non sono diminuiti. Nell’attivazione della via classica (p. es., nel LES), il consumo inizia con i componenti iniziali, che sono di conseguenza diminuiti. La presenza del fattore nefritico C3 con C3 diminuito, ma con C1q, C4 e C2 normali, in pratica stabilisce la diagnosi di GNMP con attivazione della via alternativa.

Altre indagini sierologiche utili sono p. es., il rilievo di un aumento del titolo anticorpale contro gli antigeni streptococcici nella GNPS. Altre glomerulonefriti postinfettive possono essere diagnosticate con esami sierologici, quali un test positivo per la sifilide, la presenza di antigene dell’epatite o titoli anticorpali in aumento nei confronti di un gran numero di organismi infettivi. L’AIDS può essere diagnosticato mediante tecniche polimerasiche che evidenziano anticorpi anti-HIV o l’antigene HIV.

I test di istocompatibilità possono aiutare a diagnosticare alcune forme di malattia renale immunologicamente mediata. Per esempio, la GNPS è stata associata con HLA-B12, la nefropatia da IgA con HLA-B35 e HLA-DR4, e la sindrome da anticorpi anti MBG o di Goodpasture con HLA-DR2.

Terapia

La terapia varia a seconda della patogenesi. Quando i meccanismi immunitari sono stati compresi meglio, sono diventate disponibili più alternative terapeutiche, ma molte di queste patologie renali rimangono resistenti alla terapia.

I principi della terapia comprendono la modulazione dei meccanismi immunitari dell’ospite mediante la rimozione di antigene, di anticorpi o di immunocomplessi; mediante l’induzione dell’immunosoppressione per mezzo di farmaci e la somministrazione di farmaci antiinfiammatori e, in alcuni casi, anticoagulanti e inibitori delle piastrine (v. Tab. 224-3). Se l’antigene non può essere eliminato, lo scopo è quello di ridurre la sua carica e di creare anticorpi in eccesso per favorire la naturale rimozione reticolo-endoteliale degli immunocomplessi. La plasmaferesi è utile nella malattia da anticorpi anti-MBG, nel rigetto acuto di allotrapianto e nel LES. La plasmaferesi deve essere effettuata in combinazione con i corticosteroidi e con la terapia immunosoppressiva di mantenimento.

Poche malattie (p. es., LES, rigetto acuto di trapianto e probabilmente la glomerulonefrite membranosa) rispondono alla somministrazione quotidiana o a dosaggi elevati (cioè metilprednisolone succinato sodico 10-15 mg/kg EV somministrato settimanalmente o mensilmente) di corticosteroidi. L’azatioprina o il micofenolato insieme ai corticosteroidi possono fornire un ulteriore beneficio nel rigetto di trapianto e nel LES.

La ciclofosfamide è il farmaco di scelta nella granulomatosi di Wegener e probabilmente nella glomerulonefrite membranosa e nel LES. La ciclosporina, il tacrolimus e il micofenolato si sono dimostrati estremamente efficaci nei trapianti renali e hanno trovato applicazioni in altre forme di malattie renali immunologiche.

Il rigetto acuto di trapianto renale è trattato con anticorpi monoclonali contro i linfociti T (anticorpi anti-OKT3) o con anticorpi, indotti in animali, contro i linfociti T umani (ATG).

Gli antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo, aspirina e ticlopidina) vengono raccomandati soltanto per la GNMP di tipo I. Nelle GNMP di tipo II, è difficile ridurre i livelli di anticorpi citotossici, in quanto rimane presente l’antigene stimolante.