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18. GINECOLOGIA E OSTETRICIA

235. ALTERAZIONI MESTRUALI E SANGUINAMENTO UTERINO ANOMALO

AMENORREA

Assenza di mestruazioni, o perché mai verificatesi o perché cessate successivamente.

Sommario:

Introduzione
Eziologia
Diagnosi
Esami di laboratorio
Terapia


L’amenorrea è tradizionalmente divisa in primaria (il menarca non si è verificato entro i 16 anni) o secondaria (le mestruazioni non si sono verificate per  3 mesi in donne che in precedenza le avevano avute), anche se spesso questa distinzione non ha alcuna utilità clinica. È più utile un approccio funzionale.

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Eziologia

L’amenorrea è sempre patologica, a eccezione di quella che si verifica prima della pubertà, durante la gravidanza o all’inizio dell’allattamento e dopo la menopausa. L’amenorrea indica il fallimento dell’interazione ipotalamo-ipofisi-gonadi-utero nella produzione delle modificazioni cicliche dell’endometrio, che causano le mestruazioni. L’amenorrea può essere causata da anomalie anatomiche; da disfunzioni endocrine, ipotalamiche, ipofisarie o di altro tipo; da un’insufficienza ovarica o da difetti genetici (v. Tab. 235-1). In funzione della causa, l’amenorrea può essere associata ad altre alterazioni, quali l’irsutismo, l’obesità e la galattorrea.

L’anovulazione cronica rappresenta la più frequente forma di amenorrea tra le donne in età riproduttiva che non sono gravide. Nessuna anomalia anatomica degli organi bersaglio impedisce la mestruazione. L’anovulazione cronica può essere vista come una situazione stabile in cui non è più operante il ritmo mensile che provoca le mestruazioni. Il termine anovulazione cronica implica l’esistenza di follicoli ovarici in grado di funzionare e la possibilità di indurre o di ripristinare l’ovulazione con un opportuno trattamento. L’unità ipotalamo-ipofisaria sembra intatta, ma esiste un’alterazione funzionale che causa un’anomala secrezione gonadotropinica. L’anovulazione cronica può essere dovuta a una disfunzione ipotalamica, ipofisaria o di altro tipo o a un inappropriato feedback ormonale (v. Tab. 235-1). Ci sono delle evidenze che indicano come la forma ipotalamica rappresenti un gruppo eterogeneo di disturbi che determinano delle manifestazioni simili e a cui contribuiscono in varia misura gli stress emozionali e fisici, la dieta, la struttura corporea, l’attività fisica, i fattori ambientali e altri fattori sconosciuti. Un inappropriato feedback può essere dovuto a un anomalo tamponamento che coinvolge la globulina che lega gli ormoni sessuali (p. es., nelle epatopatie), a un’eccessiva produzione extraghiandolare di estrogeni (p. es., nell’obesità), a un eccesso funzionale di androgeni (ovarici o surrenalici) o a disturbi quali la sindrome dell’ovaio policistico. L’anovulazione cronica è caratterizzata da livelli bassi o normali di gonadotropine, da un ipoestrogenismo relativo e dall’amenorrea; tuttavia, un irregolare e profuso sanguinamento uterino può verificarsi a causa di una stimolazione estrogenica non controbilanciata (v. Sanguinamento uterino disfunzionale, oltre).

La sindrome dell’ovaio policistico (talvolta detta anovulazione cronica iperandrogenica) è un disturbo benigno. Può causare amenorrea ma, di solito, è caratterizzata da irregolarità mestruali, obesità di grado moderato e irsutismo, che compaiono, solitamente, nel periodo puberale e si aggravano col tempo. La maggior parte delle pazienti presenta un’abbondante quantità di muco cervicale all’esame obiettivo ed elevati livelli di estrogeno libero. I valori della maggior parte degli androgeni circolanti tendono a essere leggermente aumentati. Le ovaie possono essere aumentate di volume, con capsula liscia e ispessita, o possono avere un volume normale. Solitamente, le ovaie contengono un gran numero di cisti follicolari, di diametro compreso tra i 2 e i 6 mm, ed è presente un’iperplasia della teca che circonda le cellule della granulosa. Possono, inoltre, essere presenti grosse cisti che contengono cellule atrofiche. Deve essere valutata la presenza di un irsutismo. Lo scopo della valutazione diagnostica è quello di identificare una causa (p. es., un tumore) che possa essere trattata in maniera definitiva.

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Diagnosi

Un ritardo del primo ciclo mestruale deve essere studiato se una ragazza non mostra i segni della pubertà entro i 13 anni, se il menarca non si è verificato entro i 16 anni, o se  5 anni sono trascorsi senza il menarca dall’inizio della pubertà. Le donne in età riproduttiva che hanno avuto le mestruazioni devono essere studiate se sono amenorroiche per  3 mesi, se hanno meno di 9 mestruazioni all’anno, o se sono preoccupate per una modificazione del ritmo mestruale.

L’anamnesi e l’esame obiettivo possono spesso accertare la causa dell’amenorrea. Per prima cosa si deve escludere una gravidanza. L’anamnesi deve includere le notizie su eventuali anomalie della crescita e dello sviluppo e anomalie genetiche familiari, sulle abitudini alimentari e sportive, sullo stile di vita e sugli stress ambientali. Deve essere ricercata anche l’evidenza di disturbi psicologici.

Per la diagnosi è fondamentale annotare le alterazioni ormonali del processo puberale e delle caratteristiche sessuali secondarie. Si possono manifestare i segni della virilizzazione (mascolinizzazione) dovuti a un’aumentata secrezione androgena (iperandrogenismo) e in particolare l’irsutismo (un aumento dei peli stimolato dagli androgeni). Gli altri segni di iperandrogenismo includono la stempiatura, l’abbassamento del timbro della voce, l’aumento della massa muscolare, la clitoridomegalia, l’aumento della libido e una riduzione delle caratteristiche sessuali secondarie femminili (defemminilizzazione), come la riduzione di volume del seno e l’atrofia vaginale. Si può verificare anche la galattorrea (secrezione non puerperale di latte).

Si deve esaminare il seno, annotandone lo sviluppo con il metodo di Tanner (v. Fig. 235-1). Con la paziente in posizione seduta, si devono evidenziare le secrezioni mammarie esercitando una pressione su ogni porzione della mammella, partendo dalla base e procedendo fino al capezzolo. Le secrezioni devono essere esaminate al microscopio per la presenza di globuli di grasso, a parete spessa, perfettamente rotondi e di varia grandezza, che provano la natura lattea della secrezione.

La quantità e la distribuzione dei peli devono essere considerate alla luce dell’anamnesi familiare. L’ipertricosi (crescita eccessiva dei peli sugli arti, sulla testa e sul dorso) non deve essere confusa con l’irsutismo vero e proprio o con la virilizzazione. Deve essere annotato lo stadio di sviluppo dei peli pubici (v. Fig. 235-2).

La presenza di anomalie genitali indica i disturbi della differenziazione sessuale, come lo pseudoermafroditismo femminile o maschile e le anomalie dei dotti mülleriani.

Le anomalie interne possono ostruire il flusso mestruale, causando un ematocolpo (accumulo di sangue mestruale nella vagina) e un’ematometra (sovradistensione dell’utero). Durante l’esame dell’addome e l’esplorazione rettale (che può anche identificare altre patologie pelviche, come i tumori) si può notare la tipica presenza di una vagina sporgente e di una massa pelvica, ma può essere difficile stabilire se la causa è un’agenesia vaginale, un setto vaginale o un imene imperforato. In questi disturbi, i genitali esterni e le altre caratteristiche sessuali secondarie si sviluppano normalmente (perché la funzione ovarica è normale); comunque, nel 15-40% delle pazienti con un’agenesia vaginale o un setto vaginale sono presenti anche delle alterazioni delle vie urinarie e scheletriche.

Nella sindrome da insensibilità agli androgeni (femminilizzazione testicolare), i genitali esterni possono sembrare normali, ma i peli pubici e ascellari sono diminuiti, lo sviluppo delle mammelle è incompleto e la vagina ha una lunghezza variabile in assenza della cervice o dell’utero.

Se si sospetta un disturbo intersessuale si deve studiare il cariotipo (v. Stati intersessuali nel Cap. 261). La fusione delle labbra e l’ingrandimento del clitoride (con o senza la formazione di un’uretra peniena) si verificano nelle donne esposte agli androgeni durante i primi 3 mesi di sviluppo fetale e nelle pazienti con iperplasia surrenalica congenita, ermafroditismo vero o virilizzazione indotta dai farmaci (v. Iperfunzione della corteccia surrenalle nel Cap. 9 e Iperplasia surrenalica congenita nel Cap. 269). Lo sviluppo di un’importante clitoridomegalia dopo la nascita è dovuto a una marcata stimolazione ormonale o, se l’anamnesi per l’uso di steroidi esogeni è negativa, è fortemente suggestivo della presenza di un tumore androgeno-secernente.

L’ispezione visiva della mucosa vaginale e del muco cervicale è importante perché entrambi sono molto sensibili agli estrogeni. Influenzata dagli estrogeni, la mucosa vaginale si trasforma, durante la maturazione sessuale, da un tessuto rosso brillante con scarse secrezioni acquose a un’opaca superficie rugosa grigio-rosa con copiose secrezioni dense.

Un carico di progesterone può aiutare a valutare la pervietà dell’ultimo tratto genitale e il livello degli estrogeni endogeni. Viene somministrato medrossiprogesterone acetato, 5-10 mg/die PO per 5 giorni, o progesterone, 100-200 mg IM in soluzione oleosa. Il sanguinamento conferma la presenza di un normale endometrio e di una quantità di estrogeni sufficiente a stimolare la crescita endometriale e aiuta a fare la diagnosi (p. es., le donne con un’anovulazione cronica sanguinano, mentre quelle con un’insufficienza ovarica prematura no). Se non si verifica il sanguinamento, la somministrazione per via orale di estrogeni attivi (p. es., 2,5 mg/die di estrogeni coniugati per 21 giorni, più 5-10 mg di medrossiprogesterone acetato, PO, per gli ultimi 5 giorni del ciclo) causa un’emorragia da deprivazione, se non ci sono alterazioni a carico dell’utero. Le donne con la sindrome di Asherman o con un’infezione tubercolare dell’endometrio possono non avere il sanguinamento.

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Esami di laboratorio

I livelli sierici basali dell’ormone follicolo-stimolante (FSH), della prolattina e dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) devono essere misurati in tutte le donne con amenorrea, per confermare l’impressione clinica. La prolattina è aumentata in > 30% delle donne con amenorrea. Se la prolattina è aumentata (di solito, > 20 ng/ml [> 888 pmol/l]), deve essere titolata una seconda volta perché l’aumento può essere dovuto a stimoli aspecifici, inclusi lo stress, il sonno e l’ingestione del cibo. Se la funzione tiroidea è normale e la prolattina è aumentata, è necessaria un’ulteriore valutazione per escludere la presenza dell’ormone ipofisario secernente prolattina e di altri disturbi. Un aumento del TSH (> 5 mU/l) senza un aumento della prolattina indica un ipotiroidismo primitivo. Tuttavia, in quest’ultima condizione, l’aumentata secrezione dell’ormone per il rilascio della tireotropina stimola, in alcune donne, la produzione di prolattina e di TSH. L’aumento dell’FSH (> 30 IU/l) indica un’insufficienza ovarica.

Se i livelli di prolattina, TSH e FSH sono normali o bassi, l’ulteriore valutazione si basa sulla presentazione clinica. I livelli dell’ormone tiroideo devono essere misurati se è sospettata una disfunzione tiroidea. Il testosterone sierico totale e il deidroepiandrosterone solfato (DHEAS) devono essere misurati nelle donne con irsutismo. I livelli di testosterone > 200 ng/dl indicano un tumore che produce androgeni, più frequentemente di origine ovarica. Se i livelli del DHEAS sono aumentati a valori pari ad almeno il doppio del valore massimo normale, deve essere ricercata la presenza di una neoplasia surrenalica. Se il testosterone e il DHEAS sono molto elevati, non è necessaria una ricerca estesa perché le cause gravi sono state già eliminate. Livelli di testosterone e/ o di DHEAS lievemente aumentati indicano una sindrome dell’ovaio policistico, ma, nelle donne con irsutismo affette da questa sindrome, i livelli di questi ormoni sono a volte normali, perché la clearance metabolica degli androgeni e i livelli delle proteine che legano gli androgeni sono alterati.

Le forme di iperplasia surrenalica congenita che iniziano nell’età adulta devono essere prese in considerazione se una donna ha un irsutismo importante che inizia alla pubertà, un’anamnesi familiare fortemente positiva per l’irsutismo, una statura più bassa di quella attesa in confronto agli altri membri della famiglia o dei livelli sierici di DHEAS  500 mg/dl. I livelli di 17-idrossiprogesterone sono aumentati nelle donne con iperplasia surrenalica congenita. Se si sospetta una sindrome di Cushing, la paziente deve essere studiata per un eccesso di cortisolo (v. Cap. 9).

La misurazione dei livelli sierici basali di ormone luteinizzante (LH) può aiutare a differenziare la sindrome dell’ovaio policistico da una disfunzione ipotalamica o ipofisaria. Nella sindrome dell’ovaio policistico, i livelli circolanti di LH sono spesso aumentati, come è aumentato il rapporto LH/FSH. Nelle disfunzioni ipotalamiche o ipofisarie i livelli di LH e di FSH sono, invece, normali o diminuiti.

Le rx della sella turcica sono indicate nelle donne eutiroidee con iperprolattinemia e nelle donne con bassi livelli di gonadotropine (solitamente < 7 UI/l per l’LH e l’FSH), indipendentemente dal livello di prolattina, per escludere una neoplasia ipofisaria (v. Cap. 7). Le rx della sella non devono essere eseguite nelle donne ipotiroidee con un’iperprolattinemia lieve e un’amenorrea-galattorrea perché la sella turcica ritorna a un normale volume dopo la somministrazione dell’ormone tiroideo. La TC o la RMN della sella possono accertare se la paziente ha un’estensione soprasellare di una neoplasia ipofisaria o la sindrome della sella vuota (in cui la sella turcica è ingrossata, ma contiene principalmente LCR). Un test formale del campo visivo è indicato quando una neoplasia ipofisaria ha un diametro  10 mm alle rx o c’è un’evidente estensione soprasellare. I test ipofisari, specialmente della funzione surrenalica e tiroidea, sono necessari quando è presente un grosso tumore o è sospettato un panipopituitarismo.

L’ecografia e la TC, di solito, possono localizzare una neoplasia che produce androgeni prima dell’asportazione chirurgica. La flebografia selettiva delle vene surrenalica e ovarica, raramente indicata, deve essere eseguita solo in centri specializzati. Durante l’intervento devono essere eseguiti dei prelievi bioptici delle neoplasie per definirne il potenziale di malignità.

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Terapia

Il trattamento dipende dalla causa. Non esiste una terapia ideale per la sindrome dell’ovaio policistico. Le pazienti possono aver bisogno di una terapia per indurre l’ovulazione se è desiderata una gravidanza (v. Disfunzione ovulatoria nel Cap. 245), per prevenire un’iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni o per minimizzare l’irsutismo e gli effetti a lungo termine dell’iperandrogenismo (p. es., la malattia cardiovascolare, l’ipertensione).

Per le donne che hanno una sindrome dell’ovaio policistico e desiderano una gravidanza, il clomifene citrato, 50-100 mg/die per 5 gg è il farmaco di prima scelta per indurre l’ovulazione a causa della sua semplicità e dell’elevata percentuale di successo (75% di ovulazioni, 35-40% di gravidanze). Gli altri metodi per indurre l’ovulazione includono le gonadotropine esogene, l’FSH umano purificato, la somministrazione pulsatile di ormone per il rilascio delle gonadotropine (GnRH), la resezione cuneiforme dell’ovaio e la perforazione delle formazioni cistiche (ovarian drilling). La resezione cuneiforme e l’ovarian drilling sono impiegate solo quando tutti gli altri metodi sono falliti, specialmente se vi è un problema di fertilità, perché si possono formare delle aderenze pelviche dopo l’intervento chirurgico.

Alle donne affette da anovulazione che hanno una sindrome dell’ovaio policistico, non sono irsute e non desiderano una gravidanza, deve essere somministrata una terapia intermittente con progestinici (p. es., medrossiprogesterone acetato, 5-10 mg/die PO per 10-14 gg q 1-2 mesi) o con contraccettivi orali, per ridurre l’aumentato rischio di un’iperplasia endometriale e di un cancro e per ridurre al minimo i livelli di androgeni circolanti. I contraccettivi orali devono essere somministrati solo alle donne che sono in pre-menopausa, non fumano e non hanno altri fattori di rischio significativi (v. Contraccettivi orali nel Cap. 246). Le donne che assumono progestinici in modo intermittente devono essere avvertite circa la necessità di una contraccezione a causa della possibile (sebbene non provata) associazione di difetti alla nascita con l’uso di questi ormoni nella fase precoce della gravidanza.

Per le donne con anovulazione che hanno una sindrome dell’ovaio policistico, un irsutismo e non desiderano una gravidanza, devono essere incoraggiati i trattamenti fisici (p. es., decolorazione, elettrolisi, epilazione, epilazione con cera, depilazione). Non esiste una terapia farmacologica ideale o completamente efficace. I contraccettivi orali sono la terapia di prima scelta per l’irsutismo lieve. Sopprimono la secrezione delle gonadotropine degli ormoni sessuali e aumentano la produzione delle proteine che legano gli ormoni sessuali, riducendo, quindi, i livelli di testosterone libero, biologicamente attivo. I risultati, spesso scarsi, non sono evidenti per vari mesi. Tutte le formulazioni sembrano egualmente efficaci, ma si preferiscono contraccettivi orali con minimi effetti androgenici collaterali. Quando i contraccettivi orali sono sgraditi o controindicati, può essere impiegato un progestinico orale (medrossiprogesterone acetato, 5-20 mg/die). Gli effetti collaterali dei progestinici includono la mastodinia, il meteorismo intestinale e la depressione.

Altri farmaci utilizzati per trattare l’irsutismo includono il ciproterone acetato, un potente progestinico e antiandrogeno, che sembra controllare l’irsutismo nel 50-75% delle donne affette. È usato per trattare le donne con irsutismo in tutto il mondo, ma non è stato approvato negli USA perché causa il tumore della mammella nei bracchi inglesi e delle anomalie fetali quando somministrato alle ratte gravide. Lo spironolattone è un blando diuretico che inibisce la biosintesi degli androgeni e compete con essi per i loro recettori nei tessuti bersaglio. Dosi di 100-200 mg/die PO sono efficaci. Gli effetti collaterali comprendono l’aumento della diuresi, le alterazioni pressorie posturali (p. es., la sincope e l’ipotensione), la mastodinia e le perdite ematiche irregolari. I suoi effetti a lungo termine sono sconosciuti, come lo sono i suoi effetti sul feto in via di sviluppo e quindi, deve essere somministrata in associazione una terapia contraccettiva.

I glucocorticoidi non sono indicati nella maggior parte delle donne irsute perché non è stato dimostrato alcun vantaggio con la soppressione surrenalica rispetto a quella ovarica e perché l’origine dell’eccesso di androgeni nella maggioranza delle donne irsute è, in massima parte, ovarica. I glucocorticoidi devono essere usati solo per una documentata iperfunzione surrenalica o per un difetto enzimatico nella catena della steroidogenesi. Gli agonisti e gli antagonisti del GnRH possono essere utili nel trattamento dell’irsutismo. Questi farmaci inibiscono le gonadotropine e, di conseguenza, la secrezione degli ormoni sessuali, causando un’ovariectomia medica. Si stanno cercando degli antiandrogeni efficaci per via topica.

Per le donne con una disfunzione ipotalamica, il supporto psicologico o un cambiamento nello stile di vita spesso inducono l’ovulazione, mentre il clomifene citrato raramente la induce. Se queste misure sono inefficaci, può essere necessario il trattamento con gonadotropine esogene o con una terapia pulsatile di GnRH.

Per la prevenzione dell’osteoporosi, alle donne che hanno un’anovulazione cronica di tipo ipotalamico o ipofisario e bassi livelli di estrogeni circolanti e non desiderano una gravidanza possono essere somministrati degli estrogeni coniugati orali, 0,625-1,25 mg/die, estrogeni esterificati, 0,625-1,25 mg/die, 17b-estradiolo micronizzato, 0,5-1,0 mg/die o 17b-estradiolo transdermico, 0,05-0,1 mg due volte la settimana più medrossiprogesterone acetato, 5-10 mg, giornalmente nei primi 12-14 giorni di ciascun mese o medrossiprogesterone acetato, 2,5 mg/die per tutto il mese. Le donne sessualmente attive possono usare, come terapia sostitutiva, dei contraccettivi orali.
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