ANOMALIE CROMOSOMICHE

Delle anomalie cromosomiche sono presenti in circa lo 0,5% di tutti i nati vivi. Tutte possono essere diagnosticate prima della nascita, ma i rischi dei test prenatali invasivi possono superare i benefici. La diagnosi prenatale deve, quindi, essere riservata alle persone che sono ad aumentato rischio.

L’età materna avanzata è l’indicazione più frequente alla studio citogenetico prenatale. Anche se le anomalie cromosomiche si verificano nella prole di madri di ogni età, la frequenza di figli affetti da trisomia aumenta con l’età, e in maniera esponenziale dopo i 35 anni (v. Tab. 247-1). La causa è sconosciuta. La prevalenza delle anomalie cromosomiche è del 30% più alta nei feti a 16-18 sett. di gestazione (età mestruale) rispetto ai bambini nati vivi, a causa dell’elevata incidenza di aborti spontanei. La diagnosi prenatale deve essere offerta a tutte le donne che avranno  35 anni di età al momento del parto. Questo limite di età è ampiamente arbitrario e la diagnosi prenatale può essere presa in considerazione anche in alcune donne più giovani.

I marker sierici materni anormali indicano un aumentato rischio di avere un feto con la sindrome di Down o con la trisomia 18. In queste donne può essere presa in considerazione l’amniocentesi (v. oltre).

Le anomalie cromosomiche in un precedente figlio sono un’indicazione alla diagnosi prenatale. Se una coppia ha avuto un figlio nato vivo affetto da trisomia 21 e la donna avrà < 30 anni al momento del parto, il rischio di avere un altro figlio trisomico è di circa l’1%. Se la donna avrà > 30 anni, il rischio è pari a quello basato sull’età materna (v. Tab. 247-1). Queste cifre presuppongono che i genitori non siano portatori di una traslocazione robertsoniana. Per le altre trisomie le informazioni sono limitate, ma il rischio di avere un altro figlio con anomalie cromosomiche sembra essere aumentato a circa l’1%. Alcune anomalie cromosomiche (p. es., 45,X; triploidia; riarrangiamenti de novo) non aumentano il rischio nelle successive gravidanze. Tuttavia, anche quando il rischio non è aumentato, la preoccupazione dei genitori può essere un motivo sufficiente per la diagnosi prenatale.

Una coppia può aver avuto un bambino con anomalie fisiche e un assetto cromosomico sconosciuto. Le anomalie fisiche sono comunemente associate con delle anomalie cromosomiche, che si riscontrano nel 30% dei bambini nati vivi con anomalie e nel 5% dei nati morti fenotipicamente normali. La diagnosi prenatale è indicata se le anomalie in un precedente bambino sono dovute a un’anomalia cromosomica.

Un’anomalia cromosomica nei genitori aumenta il rischio di avere un bambino con anomalie cromosomiche. I riarrangiamenti bilanciati parentali includono le traslocazioni (robertsoniane o reciproche) e le inversioni (paracentriche o pericentriche). Le persone con un riarrangiamento cromosomico bilanciato sono, di solito, fenotipicamente normali. Le persone con tali anomalie devono essere inviate a una consulenza genetica e si deve prendere in considerazione lo studio prenatale. L’aneuploidia parentale per un autosoma è inusuale. Teoricamente, il 50% dei figli di un genitore con aneuploidia è aneuploide. Un terzo dei figli di donne affette da una trisomia 21 è trisomico. Gli uomini con trisomia 21 sono sterili. La trisomia di un cromosoma sessuale (p. es., 47,XXY) è più comune, ma è frequentemente associata a una riduzione della fertilità. Pochissimi figli di genitori con trisomia dei cromosomi sessuali sono aneuploidi. La diagnosi prenatale deve essere proposta a tutti i genitori portatori di un’aneuploidia o di un mosaicismo. Le anomalie cromosomiche dei genitori vengono diagnosticate il più delle volte nel corso della valutazione per aborti spontanei ricorrenti (aborti abituali), per figli con anomalie o per infertilità.

Gli aborti spontanei ricorrenti possono indicare un’anomalia cromosomica. In almeno il 50% degli aborti spontanei precoci, il feto ha delle anomalie cromosomiche; in circa la metà dei casi è presente una trisomia. Se l’aborto iniziale è causato da un’aneuploidia, gli aborti successivi sono anch’essi probabilmente causati dall’aneuploidia, sebbene non necessariamente dello stesso cromosoma. Una trisomia (p. es., la trisomia 16) in una gravidanza può essere letale e causare un aborto, ma nelle gravidanze successive un’altra trisomia (p. es., la trisomia 18) può causare la nascita di un feto vivo con anomalie cromosomiche e fenotipiche. L’aver avuto un precedente bambino, nato vivo, affetto da aneuploidia aumenta il rischio di averne un altro in una successiva gravidanza. Tuttavia, non è chiaro se l’aneuploidia in un feto abortito spontaneamente aumenti il rischio di avere un futuro bambino nato vivo con aneuploidia. Gli aborti spontanei ricorrenti sono considerati un’indicazione per la diagnosi prenatale da parte di alcuni genetisti e sono un’indicazione allo studio dei cromosomi parentali per i riarrangiamenti.

DISORDINI MENDELIANI

Se entrambi i genitori sono stati identificati come portatori dello stesso gene autosomico anormale e recessivo (cioè, hanno già avuto un bambino affetto o hanno partecipato a un programma di screening per l’eterozigosi) e il disordine può essere identificato prima della nascita, devono essere proposti il prelievo dei villi coriali o l’amniocentesi. Più di 100 patologie, incluse le malattie da accumulo di glicogeno, le mucopolisaccaridosi, le aminoacidurie, le malattie del metabolismo lipidico e la sindrome adrenogenitale, possono essere diagnosticate prima della nascita.

Non tutti i disordini mendeliani possono essere individuati prima della nascita, ma il numero è in rapido aumento (v. Tab. 247-2). Per molte pazienti che hanno un rischio aumentato, la diagnosi può essere fatta con l’amniocentesi, con il prelievo dei villi coriali, con il prelievo della cute o del sangue fetale o con l’ecografia.

Certe popolazioni, selezionate per etnia, razza o provenienza geografica, possono essere sottoposte a screening prima della nascita per identificare i portatori di specifiche patologie mendeliane, come la malattia di Tay-Sachs e le talassemie. Lo screening neonatale può identificare le coppie portatrici di specifiche malattie metaboliche; in questi casi, l’anamnesi familiare è generalmente negativa. Per altre coppie, particolarmente quelle con patologie a ereditarietà autosomica dominante o recessiva legata al cromosoma X, l’anamnesi familiare è spesso positiva. L’esame obiettivo dei componenti di una coppia può evidenziare una patologia mendeliana.

Un’età paterna > 50 anni aumenta il rischio di alcune nuove mutazioni spontanee dominanti nei figli. Il gene specifico coinvolto è imprevedibile; l’ecografia può identificare alcune patologie.

La valutazione del rischio in queste situazioni dipende da vari fattori, ma principalmente dal tipo di ereditarietà (cioè, autosomica o recessiva, legata al cromosoma X o dominante, v. anche Cap. 286). È importante anche l’incidenza del disordine nella popolazione generale.

DISTURBI POLIGENICI

I disturbi poligenici, più frequentemente identificati prima della nascita, sono i difetti della cresta neurale; negli USA la loro incidenza è di 1-2 casi ogni 1000 nascite. La maggior parte dei difetti del tubo neurale (spina bifida o anencefalia) viene ereditata come affezioni poligeniche/ multifattoriali; alcuni sono conseguenza dell’alterazione di un singolo gene, di anomalie cromosomiche o di agenti teratogeni (p. es., l’acido valproico). Quando il soggetto valutato ha un difetto del tubo neurale, il rischio per i figli dei parenti di primo grado (germani, genitori, figli) è pari all’1-2%. Per i figli dei parenti di secondo grado (zii, nipoti) il rischio è inferiore all’1%. Per i figli dei parenti di terzo grado il rischio è solo leggermente superiore a quello della popolazione generale. Per le coppie con due figli affetti da difetti del tubo neurale, il rischio di ricorrenza è del 5%.

Il rischio di ricorrenza è anche legato all’incidenza dei difetti del tubo neurale in una particolare popolazione; nel Regno Unito, sia il rischio di incidenza che quello di ricorrenza sono più alti che negli USA.

Il rischio nelle gravidanze successive può essere ridotto con la somministrazione di folati, 4 mg/die per 1 mese prima e fino al 3^o mese dopo il concepimento. L’amniocentesi è raccomandata alle coppie con un rischio  1%.

Per altre anomalie (p. es., i difetti cardiaci congeniti, la schisi labiale e del palato, la stenosi pilorica, la lussazione congenita dell’anca), il rischio di ricorrenza si accorda con l’ereditarietà poligenica/multifattoriale. La diagnosi prenatale può essere disponibile in alcuni casi, in particolare con l’ecografia ad alta risoluzione, rendendo ottimale il trattamento prima del parto e possibile l’immediata cura neonatale. La diagnosi deve essere confermata per escludere una sindrome malformativa multipla.