19. PEDIATRIA

258. TERAPIA FARMACOLOGICA IN NEONATI, LATTANTI E BAMBINI

(V. anche sezione 22 e Farmaci e allattamento materno nel Cap. 256).

Una terapia farmacologica efficace e non dannosa nel neonato, nel lattante e nel bambino richiede che si conoscano le variazioni che intervengono con l’età nel meccanismo d’azione, nel metabolismo e nella disponibilità dei farmaci. Praticamente quasi tutti i parametri farmacocinetici si modificano con l’età. Il dosaggio dei farmaci in pediatria (in mg/kg) deve essere dunque variato a seconda delle caratteristiche cinetiche dei singoli farmaci, dell’età (la variabile maggiore), della condizione patologica, del sesso (nel bambino postpubere) e del fabbisogno individuale. Altrimenti, il trattamento può risultare inefficace o tossico.

Assorbimento dei farmaci: l’assorbimento GI dei farmaci può risultare più lento rispetto all’adulto, soprattutto nel neonato che presenta un ritardo di svuotamento gastrico e nel bambino affetto da malattia celiaca. Nel neonato l’assorbimento di alcuni farmaci somministrati per via intramuscolare (p. es., digossina, fenitoina) può essere incostante. L’assorbimento per via dermica e sottocutanea è marcatamente aumentata nel neonato e nel lattante; p. es. l’adrenalina somministrata per via topica può causare ipertensione arteriosa e l’assorbimento dermico di coloranti e antibatterici (p. es. esaclorofene) può indurre avvelenamento. La teofillina somministrata per via sottocutanea al neonato prematuro con crisi di apnea è assorbita bene e vengono mantenuti nel plasma livelli terapeutici.

Distribuzione del farmaco: le modificazioni nella distribuzione del farmaco durante la crescita variano parallelamente alla variazione della composizione corporea (v. Fig. 258-1). La quantità di acqua è maggiore nel neonato (rappresenta almeno l’80% del peso corporeo nel neonato prematuro e circa il 70% nel neonato a termine) riapetto all’adulto (55-60%). Quindi, per mantenere un’uguale concentrazione plasmatica, i farmaci idrosolubili devono essere somministrati a dosi decrescenti (per chilogrammo di peso corporeo) con l’avanzare dell’età. È interessante notare che questa diminuzione della quantità globale di acqua nell’organismo prosegue in età adulta.

Legame alle proteine plasmatiche: il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche è minore nel neonato rispetto all’adulto, ma diventa simile all’adulto dopo pochi mesi dalla nascita. Questo ridotto legame alle proteine può dipendere da una differenza qualitativa e quantitativa nelle proteine plasmatiche neonatali e anche dalla presenza nel plasma di substrati esogeni ed endogeni. Una riduzione del legame alle proteine può alterare la risposta farmacologica e la clearance del farmaco, ma ciò raramente viene preso in considerazione nei bambini più grandi. L’aumentata sensibilità del neonato nei confronti di alcuni farmaci, p. es., la teofillina, è stata attribuita in parte a una diminuzione del legame alle proteine che provoca un aumento della frazione libera disponibile a reagire con i siti recettoriali e determina un maggior effetto farmacologico. Per questo motivo si possono avere effetti collaterali con concentrazioni plasmatiche molto più basse di quelle considerate sicure nell’adulto.

Metabolismo ed escrezione dei farmaci: la dose di mantenimento di un farmaco dipende molto dalla clearance che, a sua volta, è funzione del metabolismo ed escrezione del farmaco. Questi processi tendono a essere molto lenti nel neonato, la loro velocità aumenta progressivamente durante i primi mesi di vita e supera quella degli adulti entro i primi anni di vita. Il processo di eliminazione dei farmaci rallenta durante l’adolescenza e probabilmente raggiunge i livelli adulti nella pubertà avanzata.

I cambiamenti nel metabolismo e nelle caratteristiche del farmaco a seconda dell’età sono molto variabili e dipendono anche dal substrato e di tipo di farmaco. La maggior parte dei farmaci, inclusi fenitoina, barbiturici, analgesici, glicosidi cardioattivi, presenta nel neonato, un’emivita due-tre volte superiore rispetoo all’adulto. Altri farmaci vengono eliminati molto lentamente nel neonato e nel bambino piccolo; p. es., l’emivita plasmatica media della teofillina è di 30 h nel neonato e di 6 h nell’adulto. Mentre per alcuni farmaci (p. es., barbiturici, fenitoina) si può ottenere la stessa velocità di eliminazione dell’adulto in 2-4 sett. dopo la nascita, per altri (p. es., teofillina) sono richiesti mesi.

Il metabolismo e l’eliminazione dei farmaci mostrano ampie variazioni tra paziente e paziente e sono condizionati da situazioni fisiopatologiche. Inoltre, nel neonato si può avere l’attivazione di vie alternative di biotrasformazione (p. es., la conversione della teofillina in caffeina). Queste osservazioni hanno indotto a modificare i dosaggi nei lattanti e nei bambini. Questi principi vengono illustrati nella Fig. 258-2 per la teofillina, un broncodilatatore e uno stimolante del SNC, comunemente usati in pediatria. La teofillina viene eliminata molto lentamente nel neonato, raggiunge la velocità di eliminazione dell’adulto in alcuni mesi e la supera all’età di 1-2 anni. Così, per mantenere la concentrazione nel plasma entro i livelli terapeutici, la dose per kg di peso corporeo è bassa nel periodo neonatale ma aumenta e supera i dosaggi degli adulti nel periodo di età compreso fra 6 mesi e 4 anni.

La via di eliminazione più importante per gli antibiotici, i farmaci più usati nel neonato e nel lattante, è quella renale. Essa è condizionata dalla VFG e dalla secrezione tubulare. Entrambe le funzioni sono ridotte nel neonato e maturano durante i primi 2 anni di vita. La VFG nel neonato è circa il 30% di quella dell’adulto ed è molto influenzata dall’età gestazionale alla nascita. Il flusso ematico renale (FER) effettivo è responsabile della quota di farmaco che viene eliminata dal rene. Il FER effettivo è basso durante i primi 2 giorni di vita (34-99 ml/min/1,73 m2), aumenta fino a 54-166 ml/min/1,73 m2 fra 14 e 21 giorni e aumenta ancora di più fino a raggiungere i livelli adulti pari a circa 600 ml/min/1,73 m2 all’età di 1-2 anni. La clearance plasmatica dei farmaci aumenta significativamente nella prima infanzia dopo 1 anno di vita; questo è in parte dovuto all’aumentata escrezione epatica e renale nella prima infanzia rispetto all’adulto e soprattutto rispetto all’anziano. Viene modificato di conseguenza il dosaggio degli aminoglicosidi e degli altri antibatterici.

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