19. PEDIATRIA 260. PATOLOGIA DEL NEONATO E DEL LATTANTEINFEZIONI NEONATALI MENINGITE NEONATALE Infiammazione delle meningi dovuta all’invasione batterica del LCR nelle prime 4 settimane di vita. Sommario: La meningite neonatale si verifica in 2/10000 nati a termine e 2/1000 neonati di basso peso alla nascita (BPN); c’è una prevalenza nei maschi. Si verifica in circa il 25% dei neonati con sepsi neonatale (v. sopra).
Eziologia Lo streptococco di Gruppo B (GBS, soprattutto tipo III), l’Escherichia coli (in particolare quei ceppi che contengono il polisaccaride K1) e la Listeria monocytogenes provocano il 75% delle meningiti neonatali. Anche gli enterococchi, gli streptococchi non- enterici di Gruppo D, gli streptococchi a-emolitici e altri germi enterici gram - (p. es., Klebsiella sp, Enterobacter sp, Citrobacter diversus) sono patogeni importanti. L’Haemophilus influenzae tipo b, la Neisseria meningitis, e lo Streptococcus pneumoniae sono stati riportati sempre più frequentemente come cause di meningite neonatale.
Patogenesi La meningite neonatale nella maggior parte dei casi deriva da una precedente batteriemia associata a sepsi neonatale. Le emocolture risultano positive nel 70% dei bambini; più alto è il numero dei batteri (densità batterica) nella emocoltura, più alto è il rischio di meningite. La meningite può anche derivare da lesioni cutanee del cuoio capelluto (p. es., da una tromboflebite diploica), che, con uno sviluppo anomalo, portano a un’apertura tra la superficie cutanea e l’area subaracnoidea. Raramente può verificarsi una propagazione diretta al SNC attraverso un vicino focolaio auricolare (p. es., otite media). La profilassi intrapartum per il GBS non previene l’infezione a esordio tardivo da GBS.
Sintomi e segni I neonati frequentemente manifestano soltanto i segni associati alla sepsi neonatale (p. es., instabilità della temperatura, distress respiratorio, ittero, apnea). Segni a carico del SNC (p. es., letargia, convulsioni [in particolare focali]irritabilità) sono indicatori più specifici di una meningite. Una tumefazione della fontanella si verifica in circa il 25% dei casi e una rigidità nucale in solo il 15% dei casi. Si possono ugualmente riscontrare anomalie dei nervi cranici (in particolare quelle a carico del 3o, 6o e 7o). Un precoce segno clinico di ascesso cerebrale è rappresentato dall’aumento della pressione intracranica, che si manifesta comunemente attraverso vomito, rigonfiamento della fontanella e un aumento della circonferenza cranica. Il peggioramento delle condizioni in un neonato altrimenti stabile con meningite, fa pensare a un idrocefalo progressivo o a una rottura di un ascesso all’interno del sistema ventricolare. La meningite dovuta al GBS può verificarsi nelle prime settimane di vita, accompagnandosi a una sepsi neonatale a esordio precoce e frequentemente manifestandosi sotto forma di malattia polmonare. In genere, tuttavia, essa si verifica dopo tale periodo (più comunemente nei primi 3 mesi di vita) come malattia isolata caratterizzata dall’assenza di precedenti complicanze ostetriche o perinatali e dalla presenza di segni più specifici di meningite (p. es., febbre, letargia, convulsioni). La ventricolite accompagna frequentemente la meningite neonatale, in particolare se causata da batteri intestinali gram -. I germi che causano una meningite insieme a una grave vasculite, in particolare C. diversus e Enterobacter sakazakii, facilmente determinano cisti e ascessi. Anche Pseudomonas aeruginosa, E. coli K1 e Serratia possono causare ascessi cerebrali nei neonati.
Diagnosi La diagnosi definitiva di meningite viene posta attraverso esame del liquor ottenuto mediante puntura lombare (PL) che deve essere praticata in ogni neonato con un sospetto di sepsi. Tuttavia può essere difficile eseguire in un neonato la PL che lo espone inoltre al rischio di ipossia. Cattive condizioni cliniche (p. es., distress respiratorio, shock, trombocitopenia) rendono eccessivamente rischiosa la PL. Se la PL viene rinviata, bisogna trattare il bambino come se fosse affetto da meningite. Anche quando le condizioni cliniche migliorano, la presenza di cellule infiammatorie nel LCR e la permanenza di alterati parametri chimici nei giorni successivi all’inizio della malattia possono fornire ulteriori informazioni sulla presenza di una meningite. Un ago con mandrino deve essere usato per la PL per evitare l’introduzione di particelle epiteliali e il conseguente sviluppo di epiteliomi. Bisogna sottoporre a coltura il LCR, anche se presenta tracce di sangue o se è acellulare. Circa il 15% dei bambini con emocolture negative hanno colture liquorali positive. La PL deve essere ripetuta dopo 72 h in caso di germi gram -, per assicurarsi della sterilizzazione. Alcuni esperti credono che ripetere una PL dopo 24 ore in pazienti con meningite da GBS abbia un valore prognostico. Un nuovo prelievo deve essere eseguito in ogni paziente con risposte cliniche dubbie. Non deve essere ripetuta sistematicamente alla fine del trattamento in un bambino che sta bene. I parametri liquorali normali nel neonato sono controversi e in relazione all’età. In generale, per neonati di basso peso alla nascita fino a 4 sett. di vita, 20 GB/ml (1/2 dei quali possono essere PMN), un livello proteico di 160 mg/dl e un livello di glucoso di 50mg/dl (2,8 mmol/l) possono essere considerati ai limiti superiori della norma. Per bambini a termine, questi limiti sono di 10 GB/ml (con 1/2 di PMN), un livello proteico di 80 mg/dl e un livello di glucoso di 50 mg/dl (2,8 mmol/l). Dal momento che le concentrazioni di glucoso nel LCR dipendono largamente dalla glicemia e possono raggiungere valori fino a 20-30 mg/dl (1,1-1,7 mmol/l), bisogna calcolare la glicemia prima di praticare la PL in modo da determinare il rapporto tra glicorrachia e glicemia (è alterato se < al 50%). La ventricolite va sospettata in ogni neonato che non risponde in modo appropriato alla terapia antibiotica. La diagnosi viene effettuata quando una puntura ventricolare evidenzia un numero di GB > 100/ml, la colorazione Gram o la coltura sono positive, la pressione ventricolare è aumentata e i ventricoli sono dilatati. Quando il bambino non risponde alla terapia e si sospetta una ventricolite o un ascesso cerebrale, può essere utile per diagnosi l’esecuzione di una RMN o di una TC con contrasto.
Prognosi La prognosi viene determinata in base al peso alla nascita e allo stato clinico. Senza trattamento, il tasso di mortalità della meningite neonatale si avvicina al 100%. Anche con la terapia, il tasso di mortalità della meningite neonatale da gram - è del 20-30% per i gram + (p. es., GBS), del 10- 20%. Per i germi che provocano una meningite necrotizzante e un ascesso cerebrale, il tasso di mortalità si può avvicinare al 75%. Nel 20-50% dei bambini che sopravvivono a una meningite neonatalesi sviluppano sequele neurologiche (p. es., idrocefalo, perdita dell’udito, ritardo mentale), con una prognosi peggiore quando gli agenti patogeni sono germi enterici gram -. La prognosi dipende in parte dal numero dei microrganismi presenti nel LCR al momento della diagnosi, determinato dalla conta colonie. La durata della positività delle colture del LCR è direttamente correlata alla incidenza delle complicanze. In generale, le colture del LCR in bambini con GBS sono di solito sterili entro le prime 24 h di terapia antibiotica; quelle in bambini con meningite da germi gram - rimangono positive per 3- 1/2 giorni in media. La meningite da GBS ha un tasso di mortalità significativamente più basso rispetto alla sepsi a esordio precoce da GBS.
Terapia L’obiettivo più importante è quello di ottenere una rapida sterilizzazione del LCR. La velocità di scomparsa dei germi è correlata ai poteri battericidi degli antibiotici nel LCR contro i microorganismi infettanti; è necessaria una concentrazione di 10 volte superiore alla concentrazione minima battericida (CBM) per raggiungere la sterilizzazione. Il rapporto tra concentrazione nel LCR e concentrazione sierica degli antibiotici comunemente usati nel trattamento della meningite neonatale è rappresentato nella Tab. 260-8. La terapia della meningite da GBS è ancora in qualche modo controversa. Molti casi di ricaduta e di recidive sono stati riportati sia per le infezioni da GBS a esordio precoce che tardivo; nella maggior parte dei casi ciò è stato attribuito a dosi relativamente basse di penicillina o ampicillina. In aggiunta, circa il 4% di GBS isolati mostra insensibilità alla penicillina (MBC > a 32 MIC) ma il significato clinico di ciò non è stato chiaramente dimostrato. Studi su animali condotti in vitro e in vivo hanno dimostrato un’attività battericida sinergica quando vengono usate in combinazione l’ampicillina e la gentamicina, ma la validità di tali risultati nell’uomo rimane non provata. Il trattamento iniziale consigliato nel nel sospetto di meningite da GBS è la penicillina G 200 000 U/ kg/die EV o l’ampicillina 300-400 mg/kg/die EV con aggiunta di gentamicina 7,5 mg/kg/die EV. Se si verifica un miglioramento clinico o si documenta la sterilizzazione del LCR, la gentamicina può essere sospesa. Nella meningite da enterococchi o L. monocytogenes sia a esordio precoce che tardivo, il trattamento consiste generalmente in ampicillina più gentamicina. Nella meningite batterica da gram -, il trattamento è difficile. Il trattamento tipico con ampicillina più un aminoglicoside determina, per coloro che sopravvivono, un tasso di mortalità del 20-30% e una prognosi infausta. Il trattamento della meningite e della ventricolite, che frequentemente è associata, con immissione di aminoglicosidi all’interno dello spazio lombare subaracnoideo o con aminoglicosidi EV, non hanno mostrato significativi vantaggi rispetto alla terapia sistemica esclusiva. L’ottima azione delle cefalosporine di 3a generazione contro la maggior parte dei germi gram - (bassa MBC) e la loro sostanziale penetrazione nel LCR (determinando un decisivo picco del valore battericida nel LCR) e la bassa tossicità non hanno mostrato un vantaggio nella velocità di sterilizzazione o nel risultato finale, ma hanno dimostrato che il moxalactam (non utilizzato a lungo termine nel neonato a causa di sanguinamenti) è efficace almeno quanto ampicillina e aminoglicosidi. Perciò, nei neonati con meningite (o sepsi) accertata da gram - o in quelli che molto probabilmente sono settici deve essere sicuramente presa in considerazione una cefalosporina di 3a generazione (p. es., cefotaxime). Se l’antibioticoresistenza è un problema, un aminoglicoside e una cefalosporina di 3a generazione possono essere usati finche la sensibilità del microrganismo non è conosciuta. Tuttavia, questi non devono essere usati sistematicamente perché alcuni germi gram - inducono la produzione di b-lattamasi con le cefalosporine di 3a generazione, provocando la rapida comparsa di resistenze. Il trattamento può necessitare di modifiche. Per esempio, in un neonato in cui è stato effettuato un intero ciclo di terapia con ampicillina e gentamicina per sospetta sepsi neonatale nelle prime settimane di vita, che parecchie settimane dopo sviluppa sepsi e meningite, si deve presumere che il germe infettante sia o un batterio multi-resistente gram negativo, lo Staphylococcus aureus, o uno stafilococco coagulasi-negativo. Può anche essere considerata una malattia fungina. Tale neonato deve essere trattato inizialmente con una combinazione di vancomicina e un aminoglicoside differente da quello usato in precedenza o una cefalosporina di 3a generazione (p. es., cefotaxime). I regimi terapeutici antibiotici sono in seguito adattati alla sensibilità in vitro. La terapia parenterale per una meningite da gram + viene somministrata per un minimo di 14 giorni e, per una meningite da gram + complicata o una da gram -, per un minimo di 21 giorni. Poiché la meningite può essere considerata parte di una sepsi neonatale, le misure aggiuntive usate nel curare la sepsi neonatale (v. sopra Sepsi neonatale,) devono essere usate anche nella meningite. Durante i primi 2 anni di vita bisogna eseguire un accurato follow-up per le sequele neurologiche.
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