19. PEDIATRIA 261. ANOMALIE CONGENITEDifetti strutturali presenti alla nascita. ANOMALIE CROMOSOMICHE STATI INTERSESSUALI Condizioni nelle quali l’aspetto dei genitali esterni è ambiguo o in disaccordo con il sesso cromosomico o gonadico della persona. (V. anche Iperplasia surrenalica congenita nel Cap. 269) Sommario: Eziologia e classificazione I genitali si formano durante i primi tre mesi di gestazione attraverso una serie di eventi determinati dal cariotipo fetale e mediati in gran parte dagli steroidi sessuali. Le alterazioni di questa sequenza di eventi sono responsabili delle ambiguità genitali, con conseguente sviluppo di stati intersessuali. La classificazione si basa per maggior praticità sulla istologia delle gonadi. Gli pseudoermafroditi femminili hanno ovaie e genitali interni femminili normali, ma genitali esterni ambigui; sono geneticamente femmine normali con un cariotipo 46,XX. I genitali esterni ambigui dipendono dalla esposizione a eccessive quantità di androgeni in utero. Gli androgeni responsabili possono essere esogeni (p. es., progesterone somministrato alla madre per impedire l’aborto) ma più comunemente sono endogeni, p. es., derivanti da un blocco enzimatico della steroidogenesi, determinato da aberrazioni genetiche del cromosoma 6 (v. anche virilismo surrenalico o sindrome adreno-genitale, Virilismo surrenalico nel Cap. 9). Gli pseudoermafroditi maschili presentano tessuto gonadico di tipo solo testicolare e di solito hanno un cariotipo 46,XY. I genitali esterni sono di solito ambigui, ma questa caratteristica è variabile e nella forma completa di sindrome da femminilizzazione testicolare (sindrome da insensibilità agli androgeni) il fenotipo è femminile. L’eziologia è complessa, ma in termini generali il disordine deriva da una inadeguata produzione di androgeni, inadeguata risposta agli androgeni o persistenza di elementi mulleriani, come mostrato nella Tab. 261-5. Nell’ermafroditismo vero coesistono tessuto ovarico e testicolare e genitali con strutture di tipo maschile e femminile, in base al tipo di tessuto, ovarico o testicolare, predominante. Negli USA, la maggior parte degli ermafroditi veri ha un cariotipo 46,XX, ma il quadro può essere variabile. Di rado, nell’ermafroditismo vero i genitali esterni sono completamente mascolinizzati. I soggetti con la disgenesia gonadica mista hanno sia tessuto testicolare sia tessuto gonadico primitivo detto "streak". Questi pazienti presentano di solito mosaicismo 46,XY/45,X0 del cariotipo, genitali ambigui e da adulti tendono a essere di bassa statura. Quando gli streak sono bilaterali, il disordine si definisce disgenesia gonadica pura. Tali pazienti fenotipicamente appaiono come donne.
Diagnosi I soggetti con ambiguità dei genitali, i fenotipi femminili con gonadi palpabili e i fenotipi maschili con gonadi non palpabili devono essere studiati per sospetto di ermafroditismo. I maschi con gradi minori di ipospadia non richiedono esami particolari, se presentano ambedue i testicoli in sede e palpatorialmente normali. La valutazione dei neonati affetti è urgente non solo per l’attribuzione del sesso (specialmente a causa di implicazioni sociali), ma anche per individuare i pazienti affetti da sindrome adrenogenitale congenita con perdite di sali (v. anche Cap. 9), prima che si instauri un’iponatremia pericolosa per la vita. Si deve effettuare immediatamente un prelievo ematico per individuare il cariotipo, i cui risultati possono richiedere diversi giorni. Nel frattempo, un’ecografia pelvica o una genitografia possono documentare la presenza di elementi mulleriani. Se si sospetta una sindrome adrenogenitale nella forma virilizzante (SAG), a causa di gonadi non palpabili e della persistenza di strutture mulleriane, si devono monitorizzare attentamente gli elettroliti sierici, e deve essere determinato il 17-idrossiprogesterone sierico per documentare il blocco enzimatico. Nei casi dubbi di intersesso, per stabilire una diagnosi definitiva, possono rendersi necessarie la laparoscopia o l’esplorazione chirurgica con biopsia gonadica,. Se possibile l’assegnazione del sesso non deve essere ritardata oltre i primi giorni di vita.
Terapia L’appropriata attribuzione del sesso è fondamentale. Di solito al soggetto con pseudoermafroditismo femminile è attribuito il sesso femminile, mentre allo pseudoermafrodita con fenotipo maschile, il sesso è attribuito in base allo sviluppo dei genitali e all’attività ormonale. Anche agli ermafroditi veri il sesso viene correttamente assegnato in base allo sviluppo dei genitali, tuttavia in molti casi è stata effettuata una ricostruzione chirurgica di tipo maschile, che rappresenta una valida opzione terapeutica per quei bambini con testicoli normali in sede, che possono provvedere alla funzione ormonale nel periodo puberale. Gli pseudoermafroditi maschi affetti da sindrome da femminilizzazione testicolare completa sono considerati di sesso femminile, ma per molti altri è più appropriata l’attribuzione al sesso maschile. Nei casi limite può essere utile effettuare 1 o 2 cicli di testosterone propionato (25 mg IM in solvente oleoso) per valutare la capacità dei genitali a rispondere agli androgeni, requisito essenziale per l’attribuzione al sesso maschile. I pazienti con disgenesia gonadica mista sono più correttamente considerati di sesso femminile, non soltanto per la bassa statura, ma anche per la tendenza delle loro gonadi a sviluppare tumori (gonadoblastoma). In genere viene raccomandata la ricostruzione precoce dei genitali esterni con gonadectomia. Pazienti affetti da disgenesia gonadica pura sono fenotipicamente femmine e devono essere educate come tali. Il momento migliore per la ricostruzione chirurgica dei genitali è variabile. I soggetti assegnati al sesso femminile, a parte quelli con virilizzazione, devono subire, quanto prima possibile, la resezione del clitoride iperplasico, per essere accettate come femmine dai familiari. Nelle pazienti affette da SAG, l’intervento dovrà essere differito di alcuni mesi, finché non si raggiunga una situazione endocrinologica stabile con la terapia steroidea. La ricostruzione vaginale viene preferibilmente differita fino alla pubertà, a causa della alta incidenza di stenosi se effettuata troppo precocemente. La correzione dell’ipospadia nei maschi in genere viene effettuata tra 1 e 2 anni di età (v. Pene e Uretra, sopra).
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