Eziologia ed epidemiologia

Esistono tre biotipi di C. diphtheriae (mitis, intermedius e gravis). Soltanto i ceppi tossinogenici producono esotossina; questa capacità è mediata dall’infezione del batterio da parte di un fago. I ceppi non tossinogenici possono provocare una difterite sintomatica, ma il decorso clinico è solitamente più mite. La diffusione avviene prevalentemente attraverso le secrezioni di individui infetti, direttamente o attraverso oggetti contaminati. L’uomo è il solo serbatoio di infezione conosciuto di C. diphtheriae. In genere i casi sporadici che non hanno mai manifestato clinicamente la malattia conseguono all’esposizione a portatori sani. L’infezione può verificarsi in persone immunizzate ed è più frequente e grave in quelle parzialmente immunizzate. La contagiosità delle persone non trattate solitamente dura  2 sett. Nei pazienti trattati con antibiotici appropriati, la contagiosità dura di solito 4 giorni. Occasionalmente, può accadere che un paziente diventi portatore cronico anche dopo il trattamento antibiotico.

La difterite cutanea (infezione della pelle) può verificarsi quando una qualsiasi lesione dei tegumenti viene colonizzata dal C. diphtheriae. Lacerazioni, abrasioni, ulcere, ustioni e altre ferite sono potenziali serbatoi del microrganismo. Anche la presenza sulla cute di C. diphtheriae rappresenta un serbatoio silente di infezione. Una scarsa igiene personale e sociale contribuisce alla diffusione della difterite cutanea. Il clima caldo sembra favorire l’infezione; tuttavia, la malattia non è limitata alle zone tropicali; vaste epidemie si sono verificate anche in climi temperati. Negli USA, adulti indigenti e gruppi sociali in condizioni di povertà come i nativi americani che vivono in aree endemiche sono particolarmente a rischio.

Anatomia patologica

Di regola i microrganismi si localizzano nelle tonsille o nel nasofaringe, e man mano che si moltiplicano, i ceppi tossinogenici di C. diphtheriae producono le esotossine letali per le cellule circostanti dell’ospite. A volte la localizzazione primaria è sulla pelle o su un’altra mucosa. L’esotossina, trasportata dal sangue, danneggia anche cellule di organi distanti, provocando lesioni nelle vie respiratorie, nell’orofaringe, nel miocardio, nel sistema nervoso e nei reni.

Il miocardio può presentare degenerazione grassa o fibrosi. Si verificano alterazioni degenerative dei nervi cranici o periferici soprattutto a carico delle fibre motorie. In casi gravi, le cellule delle corna anteriori e le radici dei nervi anteriori e posteriori possono subire danni in relazione alla durata dell’infezione prima della somministrazione di antitossina. I reni possono mostrare una nefrite interstiziale reversibile con esteso infiltrato cellulare.

Il bacillo della difterite distrugge inizialmente lo strato epiteliale superficiale, solitamente a chiazze; l’essudato che ne consegue si organizza formando pseudo-membrane grigiastre che contengono batteri, fibrina, leucociti e cellule epiteliali necrotiche. Tuttavia, le aree di moltiplicazione batterica e assorbimento della tossina sono più ampie e profonde di quanto sia indicato dalle dimensioni delle membrane formate in seguito alla diffusione dell’infezione.

Sintomi e segni

Il periodo di incubazione varia tra 1 e 4 giorni, seguito da un periodo prodromico compreso tra 12 e 24 h. All’inizio il paziente con difterite tonsillare o delle fauci presenta soltanto una modesta faringodinia, disfagia, febbre moderata, aumento della frequenza cardiaca e leucocitosi con aumento dei polimorfonucleati. Nei bambini sono più frequenti nausea, vomito, brividi, cefalea e febbre.

Le caratteristiche membrane, di solito riscontrate nell’area tonsillare ma a volte anche in altre zone (p. es., nel nasofaringe), sono di color grigio sporco, consistenti, fibrinose e possono essere tanto aderenti che la loro rimozione provoca sanguinamento. A seconda della durata dell’infezione, le membrane possono essere a chiazze puntiformi o estese e di color grigio-giallastro o crema. Nei bambini piccoli, che possono non manifestare segni di malattia finché essa non sia ben sviluppata, le membrane sono presenti spesso già al momento della prima visita medica. Nei bambini più grandi e negli adulti, mal di gola e affaticamento possono precedere la comparsa delle membrane, mentre qualche paziente non le sviluppa affatto.

La malattia può decorrere in modo lieve, ma quando progredisce, la disfagia, la tossiemia e la prostrazione sono evidenti. L’edema faringeo e laringeo può ostruire le vie respiratorie. Se sono interessati la laringe o la trachea e i bronchi, le membrane possono ostruire parzialmente le vie aeree o staccarsi all’improvviso, causando un’ostruzione completa. I linfonodi cervicali sono aumentati di volume. Nei casi più gravi, l’esotossina può diffondere nei tessuti del collo, provocando un grave edema (collo taurino). L’interessamento rinofaringeo può produrre una secrezione nasale di tipo siero-ematica, spesso unilateralmente.

Le lesioni della difterite cutanea non sono morfologicamente specifiche. Esse si manifestano generalmente agli arti e, se non vengono curate, possono diventare insensibili al dolore a causa dell’infiltrazione di esotossina, ma dolore, dolorabilità, eritema ed essudato sono tipici. Le lesioni difteriche cutanee abitualmente contengono anche streptococchi b-emolitici di gruppo A, Staphylococcus aureus, o entrambi. Rara è la formazione di pseudo-membrane. Nel 20-40% dei pazienti con difterite cutanea si può avere un’infezione nasofaringea concomitante dovuta allo stesso microrganismo.

Raramente, C. diphtheriae causa un’infezione oculare, con o senza lesioni a livello cutaneo. Può anche causare infezioni a livello di altre sedi mucocutanee, come l’orecchio (otite esterna) e il tratto genitale (vulvovaginite purulenta e ulcerativa).

Complicanze e diagnosi

Se l’antitossina (v. oltre) non viene somministrata prontamente sulla base del quadro clinico, ancor prima che i risultati delle colture siano disponibili, possono comparire complicanze gravi. Alterazioni ECG non significative si verificano nel 20-30% dei pazienti. La presenza di dissociazione atrioventricolare, blocco cardiaco completo e aritmie ventricolari si associano a un alto tasso di mortalità. La miocardite si evidenzia di solito al 10^o-14^o giorno, ma può apparire in qualsiasi momento tra la 1^a e la 6^a sett. Ne può conseguire una insufficienza cardiaca, con possibilità di morte improvvisa. Nella 1^a sett. di malattia si possono riscontrare disfagia e rigurgito nasale dovuti a paralisi bulbare; tra la 3^a e la 6^a sett. compaiono le paralisi dei nervi periferici. Una guarigione spontanea si verifica lentamente nel corso di varie settimane. La miocardite e le paralisi non si riducono con la terapia corticosteroidea né con una ritardata somministrazione di antitossina.

L’esame clinico delle membrane suggerisce la diagnosi, in attesa della conferma colturale. La colorazione di Gram delle membrane può evidenziare i bacilli gram + con metacromasia a grani di rosario nel tipico aspetto di carattere Cinese. Campioni per coltura devono essere prelevati da sotto la membrana, o una porzione della membrana stessa deve essere inviata per analisi. Il terreno di Loeffler o l’agar di tellurite è il migliore per l’isolamento primario del microrganismo. È necessario avvertire il laboratorio che si sospetta la presenza del C. diphteriae. La difterite cutanea deve essere sospettata quando un paziente presenti lesioni cutanee durante un’epidemia di difterite. In aree geografiche remote, campioni ottenuti mediante tampone o biopsia possono essere collocati in una confezione di gel di silice e inviati per coltura a un laboratorio di riferimento distante.

Profilassi e terapia

L’immunizzazione attiva con il vaccino anti difterite-tetano-pertosse (DTP) deve essere praticata di routine a tutti i bambini e a tutti i soggetti a rischio di contagio (v. Vaccinazioni nell’Infanzia nel Cap. 256). Nei soggetti già vaccinati, in caso di contagio, è sufficiente una dose di richiamo con l’anatossina adsorbita di tipo adulto contro il tetano e la difterite (Td).

I pazienti sintomatici devono essere ricoverati in reparti di terapia intensiva. Bisogna somministrare al più presto antitossina difterica, poiché essa neutralizza soltanto la tossina non ancora legata alle cellule. L’antitossina deve essere somministrata immediatamente appena fatta la diagnosi clinica, senza aspettare la conferma dall’esame colturale. Attenzione: l’antitossina difterica deriva dal cavallo; quindi prima della somministrazione bisogna sempre escludere una ipersensibilità con un test cutaneo (o congiuntivale) (v. la trattazione della malattia da siero in Ipersensibilità ai farmaci al Cap.148). Se, dopo 30 minuti, non compare eritema o si forma solamente un’area eritematosa piana, di diametro <0,5 cm attorno alla sede di inoculo, può essere somministrata l’antitossina. La dose, empiricamente determinata, varia da 20000 a 100000 U. Pazienti con faringite difterica con sintomatologia modesta richiedono da 20000 a 40000 U, mentre quelli con sintomi più gravi o complicanze richiedono dosi maggiori.

L’antitossina si può somministrare IM o EV. Dosi maggiori di 20000 U possono essere diluite in 200 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% e somministrate lentamente EV in 30-45 min per facilitare la somministrazione del grande quantitativo. Per i casi lievi, 40000 U possono essere somministrate; nei casi moderati, 80000 U; e nei casi gravi, 120000U.

Un rigonfiamento orticarioide in risposta al test cutaneo indica la ipersensibilità del paziente e obbliga a un’estrema cautela nella somministrazione dell’antitossina. Il paziente deve essere prima desensibilizzato con antitossina diluita, somministrata a dosi scalari, come viene descritto per la desensibilizzazione a siero eterologo nella sezione Ipersensibilità ai Farmaci al Cap.148. Se compaiono sintomi indesiderati, devono essere immediatamente iniettati 0,3-1 ml di adrenalina 1:1000 (0,01 ml/kg) SC, IM o lentamente EV. In pazienti altamente sensibili, la somministrazione EV di antitossina è controindicata.

È necessario il riposo a letto e un’assistenza intensiva con particolare riguardo all’alimentazione, all’assunzione di liquidi, all’ossigenazione e a un’osservazione costante dei segni che consigliano un’intubazione tracheale o una tracheostomia, oltre al monitoraggio cardiaco continuo e una frequente ricerca di eventuali complicanze del SNC. Poiché le membrane possono facilmente dislocarsi, la tracheostomia è il trattamento da preferire per le emergenze respiratorie.

Il trattamento antibiotico è necessario per eradicare l’organismo e prevenirne la diffusione; ciò non rappresenta un trattamento sostitutivo all’antitossina. Agli adulti può essere somministrata sia penicillina G procaina 600000 U IM q 12 h per 10 giorni sia eritromicina gastro-protetta 250-500 mg o eritromicina etilsuccinato 400 mg PO q 6 h per 14 giorni. Ai bambini di peso < 9 kg deve essere somministrata penicillina G procaina al dosaggio di 25000-50000 U/kg/die IM in 2 dosi o eritromicina al dosaggio di 40-50 mg/kg/die (massimo 2 g/ die) PO o EV in 4 dosi. Le cefalosporine orali non sono consigliate. L’eliminazione dell’organismo deve essere documentata da due colture faringee consecutive negative dopo il completamento del trattamento antibiotico.

La guarigione da una difterite grave è lenta e bisogna consigliare ai pazienti di non riprendere troppo precocemente le loro normali attività. Anche un normale esercizio fisico può essere pericoloso per un paziente in via di guarigione da una miocardite.

Per la difterite cutanea, si raccomanda un lavaggio accurato della lesione con acqua e sapone e la somministrazione di antibiotici per via sistemica per 10 giorni.

Comportamento durante un’epidemia

Tutti i pazienti sintomatici devono essere isolati. In aggiunta alle procedure standard, precauzioni relative alla diffusione di goccioline (p. es., camera singola e impiego di mascherine nel raggio di 1 metro dal paziente) si raccomandano per i pazienti con difterite faringea. Precauzioni relative al contatto (p. es., camera singola, costante impiego di guanti, lavaggio delle mani con agenti antimicrobici, uso sistematico del camice) sono anche raccomandate. I pazienti devono essere trattati come descritto sopra finché due colture faringee (o cutanee, se necessario), eseguite 24 e 48 ore dopo la sospensione della terapia antibiotica, risultino negative per il C. diphtheriae. Se persistono colture positive dopo la guarigione clinica, la terapia deve essere ripresa per 10 giorni con eritromicina (2 g/ die PO in 4 somministrazioni nell’adulto, 50 mg/ kg/die nel bambino). La forma gastroresistente o etilsuccinato deve essere impiegata per evitare un ridotto assorbimento a causa del cibo. Alle dosi antibiotiche attuali, non è più necessaria la tonsillectomia per eradicare i focolai persistenti.

Tutti i ceppi isolati di C. diphtheriae devono essere inviati all’autorità sanitaria locale per la biotipizzazione e la determinazione della tossigenicità. In una popolazione possono coesistere biotipi tossinogeni e non tossinogeni. L’analisi dei pattern dell’enzima di restrizione del DNA e dei pattern di ibridizzazione con sonde di DNA di quelli isolati può aiutare a caratterizzare meglio un episodio epidemico.

Colture nasofaringee e faringee per C. diphtheriae devono essere eseguite in tutti i contatti stretti di pazienti con difterite nota indipendentemente dal loro stato di immunizzazione. Il cavo orale e la cute devono essere esaminati e i pazienti sintomatici ricoverati e trattati come descritto sopra, in attesa dei risultati colturali. I contatti asintomatici con colture faringee positive per C. diphtheriae (portatori) devono essere isolati in casa propria, senza ricevere visite, per tutta la durata della terapia e, se adulti, ricevere eritromicina 250-500 mg q 6 h PO (50 mg/kg/ die in 4 somministrazioni se bambini). I portatori non devono ricevere antitossina. Dopo 3 giorni di terapia i capifamiglia possono tornare al lavoro continuando la terapia antibiotica. Le colture devono essere ricontrollate non prima di 2 sett. dopo il completamento della terapia antibiotica. I fallimenti del trattamento con eritromicina sono solitamente dovuti a mancanza di compliance nell’assunzione del farmaco, piuttosto che ad antibiotico-resistenza dei microrganismi. Negli USA si sono manifestati soltanto casi sporadici di resistenza del C. diphtheriae alla eritromicina. Test di sensibilità agli antibiotici devono essere eseguiti sui ceppi isolati da pazienti in cui la terapia è risultata inefficace. I contatti che non possono essere tenuti sotto sorveglianza devono ricevere penicillina G benzatina, non eritromicina, per motivi di compliance, e una dose di DTP, vaccino acellulare della pertosse (DTaP), o difterite-tetano (DT), a seconda dell’età e dello stato di immunizzazione.

La vaccinazione antidifterica deve essere richiamata in tutti i contatti, incluso il personale ospedaliero; devono essere impiegate le anatossine contro il tetano e la difterite adsorbite di tipo adulto (Td). Dopo più di 5 anni dall’ultimo richiamo non si possono garantire livelli di immunità efficaci. Se lo stato di immunizzazione è ignoto, l’immunizzazione attiva deve essere effettuata con DTP o DT, a seconda dell’età.

I soggetti con colture negative e immunizzazione completa sono sicuri dal punto di vista della salute sia personale che pubblica.

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