La capacità del DNA di replicarsi costituisce la base della trasmissione ereditaria. Il DNA fornisce anche il codice genetico, che determina lo sviluppo e il metabolismo cellulare attraverso il controllo della sintesi dell’RNA. La sequenza degli elementi (nucleotidi) che costituiscono il DNA e l’RNA determina la composizione della proteina e quindi la sua funzione.

I geni (tra 60000 e 100000 nell’uomo) si trovano sui cromosomi (strutture simili a bastoncini che si trovano nei nuclei cellulari) e sui mitocondri (strutture circolari presenti in molteplici copie nel citoplasma cellulare). Nell’uomo, le cellule somatiche (non germinali) contengono normalmente 46 cromosomi, disposti in 23 paia. Ciascun paio è costituito da un cromosoma della madre e uno del padre. Un paio di cromosomi, i cromosomi sessuali, determina il sesso dell’individuo. Le donne hanno 2 cromosomi X in ogni nucleo cellulare somatico, mentre gli uomini hanno un cromosoma X e uno Y (cioè, cromosomi eterologhi). Il cromosoma X porta i geni responsabili di molti tratti ereditari, mentre il cromosoma Y, piccolo e di forma differente, porta i geni che determinano la differenziazione del sesso maschile. Le rimanenti 22 coppie di cromosomi, gli autosomi, sono solitamente omologhi (cioè, identici per dimensioni, forma, posizione e numero di geni). Le cellule germinali (ovulo e spermatozoo) vanno incontro alla meiosi, che riduce il numero di cromosomi a 23, la metà rispetto alle cellule somatiche (46), cosicché quando un ovulo viene fecondato da uno spermatozoo al momento del concepimento, viene ricostituito il numero normale di cromosomi. Nella meiosi, le informazioni genetiche ereditate dalla madre e dal padre di un soggetto vengono ricombinate attraverso il crossing over, o scambio, tra i cromosomi omologhi.

I geni, le unità di base dell’eredità, sono disposti linearmente all’interno del DNA lungo i cromosomi; ciascun gene ha una collocazione (locus) o una posizione specifica nei cromosomi. Il numero e la disposizione dei loci sui cromosomi omologhi sono solitamente identici. Tuttavia, la struttura di un gene specifico può presentare variazioni minori (polimorfismi) senza dar luogo alla malattia. Le sequenze nucleotidiche specifiche dei geni che occupano i due loci omologhi lungo i due cromosomi appaiati vengono definite alleli. I due alleli (vale a dire, uno ereditato dalla madre e uno ereditato dal padre) possono presentare sequenze nucleotidiche leggermente differenti o possono essere identici. Un soggetto con 2 alleli identici per un particolare gene è un omozigote; un soggetto con 2 alleli diversi è un eterozigote.

Se un carattere o un disordine si determinano quando è anomalo solo un allele, il disordine è definito dominante. Un disordine è definito recessivo se si verifica solo quando entrambi gli alleli nei loci di entrambi i cromosomi sono anomali. Una piccola quantità di geni è localizzata nel DNA mitocondriale (v. oltre). Molte copie di DNA mitocondriale sono presenti nel citoplasma e possono avere la stessa struttura (omoplasmia) o strutture differenti (eteroplasmia) di DNA.

Ci sono tre tipi di disordini genetici: le mutazioni mendeliane, o di un singolo gene, che sono ereditate con modelli riconoscibili; le condizioni multifattoriali, che coinvolgono più di 1 gene e fattori ambientali, i quali interagiscono con modalità che non sempre sono chiaramente riconoscibili ma che vengono descritte dall’osservazione (empiricamente) e le alterazioni cromosomiche, che includono i difetti strutturali e le modificazioni del numero normale (v. Cap. 247). Recentemente, sono stati identificati modelli di ereditarietà mitocondriali e non tradizionali.

Gli esseri umani variano per fenotipo e per genotipo. L’eterogeneità deriva dagli alleli e dalle mutazioni differenti dei molteplici geni, che partecipano a quasi tutti i processi biochimici. Mutazioni in parti differenti di un gene possono provocare disordini differenti. Per esempio, le mutazioni in siti differenti del gene per un tipo di collageno possono determinare alta statura, artrite e sordità oppure nanismo letale. Sono state identificate più di 60 cause specifiche di sordità congenita; alcune sono genetiche (per coinvolgimento di geni nucleari e mitocondriali), mentre altre sono di natura virale (virus della rosolia) o legate ad altri agenti di tipo ambientale. Sta crescendo l’interesse verso gli effetti teratogeni di farmaci assunti durante la gravidanza. Per esempio, le donne che assumono alcol durante la gravidanza sono a maggior rischio di dare alla luce un figlio con ritardo mentale e disturbi comportamentali, ritardo di crescita intrauterina e malformazioni congenite (v. Sindrome alcolica fetale alla voce Problemi metabolici nel neonato al Cap. 260).

Così, manifestazioni fenotipiche simili possono essere dovute a diverse mutazioni in differenti geni, a fattori non genetici o a entrambi. Per stabilire la causa del problema del soggetto e per meglio determinare il rischio che corrono i discendenti, il medico deve raccogliere una minuziosa anamnesi familiare e indagare sui possibili fattori ambientali, tenendo a mente l’eterogeneità. Non sempre è possibile identificare l’agente causale specifico.

Le potenti tecniche di genetica molecolare hanno reso possibile lo studio della struttura del DNA e l’osservazione delle modificazioni durante lo sviluppo e nei differenti tessuti. La struttura di un gene è complessa e comprende elementi di controllo (p. es., promotori, di accrescimento), elementi espressi (esoni), elementi intermedi che non sono espressi (introni) e un segnale terminale. La configurazione del DNA di un gene in un tessuto che non esprime il gene è probabilmente differente (p. es., metilato, condensato) da quella di un gene che si esprime attivamente.

Il Progetto Genoma Umano è un vasto progetto internazionale di collaborazione iniziato nel 1991. L’obiettivo è tracciare una mappa di geni specifici per siti specifici sui cromosomi e determinare la loro esatta sequenza nucleotidica (il genoma di un essere umano) per il 2005. Il mappaggio può essere effettuato attraverso studi di famiglia, utilizzando i siti noti dei marcatori del DNA, e comprende l’isolamento di piccoli tratti di DNA e il sequenziamento dei geni e del restante DNA in quell’area.

SCREENING GENETICO

Lo screening genetico può essere utilizzato nelle popolazioni a rischio di un particolare disordine genetico. Lo screening genetico è appropriato solo quando si conosce la storia naturale della malattia, i test di screening sono validi e attendibili, la sensibilità, la specificità e le percentuali di falsi negativi e falsi positivi sono accettabili ed è disponibile una terapia efficace. Si deve ottenere un vantaggio certo da un programma di screening che giustifichi i suoi costi.

Screening dell’eterozigote: lo screening di una popolazione suscettibile (p. es., la malattia di Tay-Sachs negli Ebrei ashkenaziti, l’anemia falciforme nei neri, la talassemia in vari gruppi etnici) può essere appropriato a causa dell’elevata frequenza di eterozigoti. Lo screening dell’eterozigote può stabilire se una persona è portatrice di un disordine specifico. Se il partner è anche un eterozigote, la coppia è a rischio di generare un figlio affetto. Lo screening consente alla coppia di compiere scelte riproduttive informate.

Screening genetico pre-sintomatico: lo screening genetico pre-sintomatico può essere adatto a persone con storia familiare di un disordine ereditato con modalità dominante (p. es., la malattia di Huntington, il carcinoma mammario). L’identificazione di un definito portatore del disordine genetico può consentire al paziente di prendere decisioni informate (p. es., monitoraggio nel caso del carcinoma mammario, scelte sulla riproduzione nel caso della malattia di Huntington o della malattia del rene policistico dell’adulto).

Diagnosi prenatale: l’amniocentesi, il campionamento dei villi corioidei, il campionamento del sangue del cordone ombelicale, il campionamento del sangue materno, lo screening del siero materno e la visualizzazione del feto con ecografia e radiografia sono utili nella diagnosi prenatale (v. Cap. 247). Motivazioni frequenti per lo screening prenatale includono l’età della madre > 35 anni, familiarità per una condizione che può essere diagnosticata dalle metodiche prenatali, risultati anomali allo screening del siero materno e alcune complicanze della gravidanza.

Screening del neonato: lo screening per fenilchetonuria, galattosemia e ipotiroidismo nel neonato consente di iniziare precocemente la profilassi (cioè, una dieta particolare o una terapia sostitutiva) in modo tale da prevenire gravi complicanze.

COSTRUZIONE DELL’ALBERO GENEALOGICO DI UNA FAMIGLIA

L’anamnesi familiare è spesso la chiave per determinare il rischio genetico. Essa è più facilmente registrabile mediante l’albero genealogico di una famiglia (albero familiare), che utilizza simboli convenzionali (v. Fig. 286-1).

L’albero genealogico fornisce un’immediata visione dei problemi o delle patologie nell’ambito della famiglia e facilita l’analisi dei modelli di ereditarietà, compresi il range e il grado di affezione e la variazione tra persone e generazioni. Alcune malattie familiari con fenotipi identici presentano modelli differenti di ereditarietà. Per esempio, la palatoschisi può avere un modello di ereditarietà autosomico dominante, autosomico recessivo, recessivo legato al cromosoma X o può essere multifattoriale (cioè, familiare, ma che non segue precisamente le leggi dell’ereditarietà).

Nell’albero genealogico le generazioni sono numerate con i numeri romani (v. Fig.  286-2 , 286-3 , 286-4 , 286-5), con le generazioni più anziane in alto e le più recenti in basso. Nell’ambito di ciascuna generazione, le persone sono numerate da sinistra a destra con numeri arabi. I fratelli sono elencati di solito a seconda dell’età con il maggiore a sinistra. Così, ogni membro dell’albero genealogico può essere identificato da due numeri (p. es., II, 4). Anche al coniuge viene attribuito un numero di identificazione (p. es., II, 6 nella Fig. 286-2).

Lo studio di un carattere o di una malattia comincia con il soggetto affetto (il probando, il proposito [maschile], la proposita [femminile]o caso indice). Quando si raccoglie una anamnesi familiare, il medico solitamente costruisce l’albero genealogico in base a quanto riferito dai parenti. Si comincia col chiedere informazioni sui fratelli del probando quindi sui genitori; sui parenti dei genitori, compresi fratelli, sorelle e nipoti; sui nonni e così via. Il numero dei parenti inclusi nell’albero dipende dal modello di trasmissione della patologia e dal ricordo e dalla consapevolezza che ha il soggetto intervistato. Solitamente sono incluse almeno 3 generazioni. Vengono registrate le malattie, le ospedalizzazioni, le cause di decesso, gli aborti spontanei, gli aborti volontari, le anomalie congenite e ogni altro aspetto inconsueto.

CONSULENZA GENETICA

La consulenza genetica consiste nel raccogliere una accurata anamnesi familiare e nel prestare attenzione alle preoccupazioni e alle domande della famiglia mediante la raccolta di informazioni appropriate dalla letteratura e dagli specialisti di genetica; è spesso importante la consultazione di un esperto che si occupa della condizione specifica.

Le informazioni fornite devono comprendere la diagnosi e i metodi diagnostici, compresa l’identificazione dei portatori; la storia naturale del disordine e delle sue complicanze; il rischio di recidive per il paziente e per i vari membri della famiglia; le potenziali terapie e le scelte sulla riproduzione. Comunicare i rischi e le opzioni genetiche è un processo complicato che spesso richiede visite di follow-up e relazioni scritte.

Esistono molti gruppi di supporto alle famiglie per specifiche malattie genetiche. La maggior parte di essi organizza incontri periodici attraverso associazioni in numerose sedi e divulga informazioni utili.

Esistono centri di consulenza genetica presso scuole mediche negli USA e in Canada. I pazienti e le famiglie possono essere indirizzati per la diagnosi, le consulenze, la gestione e le informazioni. Un rapporto di collaborazione tra il centro di genetica e il medico di famiglia è essenziale per il miglior interesse della famiglia e per il follow-up.

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