21. ARGOMENTI SPECIALI 286. PRINCIPI GENERALI DI GENETICA MEDICAEREDITARIETÀ DEI DIFETTI DI UN SINGOLO GENE Sommario:
AUTOSOMICA DOMINANTE AUTOSOMICA RECESSIVA DOMINANTE LEGATA AL CROMOSOMA X RECESSIVA LEGATA AL CROMOSOMA X CODOMINANTE I disordini genetici dovuti alla mutazione di un singolo gene sono i più facili da esaminare e i più completamente studiati. Sono stati descritti molti disordini specifici. I difetti di un singolo gene possono essere autosomici o legati al sesso, dominanti o recessivi.
AUTOSOMICA DOMINANTE È sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene perché si determini un disordine autosomico dominante. Un tipico albero genealogico di un carattere autosomico dominante è mostrato nella Fig. 286-2; si determina una trasmissione verticale. In genere sono valide le seguenti regole:
Gli alberi genealogici sono basati sul fenotipo (aspetti osservabili). Attraverso gli studi molecolari, può anche essere determinato e registrato il genotipo. Espressività e penetranza: gli effetti di un gene possono essere influenzati dall’ambiente e da altri geni che possono modificare l’espressione (o l’espressività) fenotipica. Così, anche nell’ambito di una famiglia, i soggetti che presentano la stessa alterazione genetica (lo stesso allele) possono manifestare ampie variazioni fenotipiche. Per esempio, nella sindrome di Waardenburg di tipo I, una mutazione del gene PAX3 determina la presenza di un ciuffo di capelli bianchi sulla fronte, occhi molto distanti ed eterocromia dell’iride, ma, in meno del 20% dei casi, si verifica una significativa perdita dell’udito. Alcuni membri della famiglia con l’allele anomalo non hanno alcun sintomo eccetto il ciuffo bianco frontale, ma i loro figli presentano grave sordità congenita dovuta alla stessa mutazione. In rari casi, l’espressività è così bassa da non indurre la manifestazione clinica, tuttavia il portatore sano dell’allele anomalo può trasmetterlo ai discendenti, che a loro volta possono sviluppare tutto il quadro clinico. In questo caso l’albero genealogico presenta il salto di una generazione. Questo fenomeno è conosciuto come assenza di penetranza. Tuttavia, alcuni casi di apparente assenza di penetranza sono dovuti alla scarsa dimestichezza dell’esaminatore o alla sua incapacità nel riconoscere le manifestazioni minori di questa condizione. I casi con minima espressività sono talvolta attribuiti a forme fruste della malattia. Pleiotropia: il difetto di un singolo gene può produrre anomalie in diversi sistemi dell’organismo umano. Per esempio, ossa fragili, sordità, cornee bluastre, denti displasici, articolazioni ipermobili e anomalie delle valvole cardiache possono verificarsi nella osteogenesi imperfetta (un’anomalia del tessuto connettivo in cui molti pazienti presentano alterazioni riconoscibili dei geni del collageno-v. anche Alterazioni muscolo-scheletriche al Cap. 261). Poiché tutte queste alterazioni cliniche coinvolgono il collageno in vari tessuti e poiché i tipi specifici di collageno hanno una distribuzione prevedibile, sono coinvolti molti organi e sistemi. Ereditarietà limitata al sesso: un carattere che compare soltanto in un sesso si definisce limitato al sesso. Questo è differente dalla eredità legata al cromosoma X, che si riferisce a tratti trasportati sul cromosoma X. Gli ormoni sessuali e le altre differenze fisiologiche fra maschi e femmine possono modificare l’espressività di un gene. Per esempio, la calvizie prematura è un carattere autosomico dominante, ma probabilmente, a causa degli ormoni sessuali femminili, la condizione si presenta raramente nelle femmine e in quel caso solitamente solo dopo la menopausa. Pertanto, l’eredità limitata al sesso, forse più correttamente definita eredità influenzata dal sesso, è un caso specifico di espressività e penetranza limitata. Mutazioni: le mutazioni sono modificazioni delle informazioni genetiche che si presentano spontaneamente. Un albero genealogico autosomico dominante inizia con una nuova mutazione, per cui viene modificata l’informazione genetica (DNA) ereditata dai genitori. Le frequenze di mutazione variano (da 1/6000 a 1/ 50000 persone) tra i disordini riconosciuti come autosomici dominanti. Per esempio, circa l’80% delle persone con nanismo acondroplastico (un carattere autosomico dominante) non presenta familiarità e pertanto il carattere è legato a nuove mutazioni. Quasi tutti i soggetti affetti sono in grado di trasmettere il nuovo gene mutato ai propri discendenti. Nella acondroplasia, le mutazioni si verificano in un sito specifico del gene. In molte altre condizioni, ciascuna nuova mutazione sembra determinarsi in un sito differente del gene. Generalmente, i genitori non affetti non sono a maggior rischio di avere ulteriori figli affetti, ma un ristretto numero di genitori apparentemente normali ha avuto due o anche tre discendenti con tipico nanismo acondroplastico. La spiegazione è una mutazione della linea germinale; cioè, un evento che può comparire precocemente nella vita embrionale di un genitore apparentemente normale quando è presente solo qualche precursore delle cellule germinali. La cellula contenente la nuova mutazione può quindi fornire molte cellule alla gonade in sviluppo. In tali casi, la probabilità di avere un altro figlio affetto può essere anche del 50%. L’esistenza delle mutazioni della linea germinale è stata confermata da studi molecolari sulla mutazione genetica nei genitori e nei loro figli. Nel caso del padre fenotipicamente normale che trasporta una mutazione della linea germinale, gli studi molecolari hanno confermato che molti spermatozoi possono trasportare la mutazione.
AUTOSOMICA RECESSIVA La Fig. 286-3 mostra un tipico albero genealogico. Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo. Alcune popolazioni possono presentare una maggiore percentuale di eterozigoti o portatori a causa di un effetto "fondatore" (p. es., il gruppo è partito da pochi membri, uno dei quali era un portatore) o perché la stirpe può aver dato un vantaggio selettivo a un portatore (p. es., l’anemia falciforme, in cui lo stato di eterozigosi protegge dalla malaria). In genere sono valide le seguenti regole dell’ereditarietà:
La consanguineità (p. es., l’unione tra persone imparentate) può essere importante nelle malattie autosomiche recessive. Le persone imparentate hanno più probabilità di avere lo stesso allele mutante. Si stima che ogni essere umano sia un eterozigote (cioè, un portatore) per un numero da sei a otto alleli che, allo stato omozigote, porterebbero alla malattia. Un’accurata anamnesi familiare può svelare una consanguineità sconosciuta o dimenticata. Le unioni genitore-figlio o fratello-sorella (solitamente definite come incestuose) hanno un maggior rischio di discendenti con anomalie, poiché il 50% dei loro geni è identico.
DOMINANTE LEGATA AL CROMOSOMA X Un tipico albero genealogico è illustrato nella Fig. 286-4. In genere sono valide le seguenti regole dell’ereditarietà:
Le condizioni dominanti legate al cromosoma X, che sono molto rare, solitamente colpiscono i maschi più gravemente rispetto alle femmine; tuttavia, le femmine portatrici di un solo allele anomalo sono affette. Per esempio, nell’incontinentia pigmenti, il gene responsabile legato al cromosoma X è letale nel maschio, mentre nelle donne causa una tipica pigmentazione a vortice e altre varie anomalie dei denti, degli occhi e del SNC. Nel diabete insipido nefrogenico le donne mostrano solo una lieve polidipsia e poliuria. È difficile differenziare l’ereditarietà dominante legata al cromosoma X dall’ereditarietà autosomica dominante senza l’utilizzo di prove molecolari. Sono necessari alberi genealogici ampi, prestando particolare attenzione ai figli dei maschi affetti, poiché la trasmissione da maschio a maschio esclude l’ereditarietà legata al cromosoma X (i maschi trasmettono il loro cromosoma Y ai loro figli maschi).
RECESSIVA LEGATA AL CROMOSOMA X Nella Fig. 286-5 è descritto un tipico albero genealogico. In genere sono valide le seguenti regole dell’ereditarietà:
Una femmina deve avere il gene anomalo su entrambi i cromosomi X (omozigote) perché esso sia espresso. Questo può accadere se il padre è malato e la madre è eterozigote od omozigote per l’allele mutante. Tuttavia, nei maschi sono espressi tutti i geni che sono localizzati sul cromosoma X, siano essi recessivi o dominanti. Poiché la maggior parte delle alterazioni legate al cromosoma X è rara, le donne malate sono molto poche (l’incidenza nelle donne è uguale al quadrato di quella che si verifica nei maschi). Inoltre, in media, la metà degli zii materni del probando è affetta; la metà delle zie materne è portatrice, così come alcuni dei cugini maschi di primo grado del probando, da parte materna, saranno malati. Talvolta, donne eterozigoti per mutazioni legate al cromosoma X mostrano vari gradi di espressione, ma esse raramente sono malate gravemente come i maschi emizigoti. Un riarrangiamento cromosomico strutturale (p. es., la traslocazione dal cromosoma X a un autosoma, la mancanza o la delezione del cromosoma X) può determinare una femmina malata anche se è eterozigote.
CODOMINANTE Nella ereditarietà codominante, entrambi gli alleli sono espressi in un soggetto eterozigote. Poiché solitamente entrambi gli alleli per un locus genetico producono una certa quantità di prodotto, la codominanza, o espressione di entrambi gli alleli, viene osservata se i fenotipi o i prodotti degli alleli sono qualitativamente diversi, come per gli Ag di gruppo sanguigno (p. es., AB, MN), per gli Ag leucocitari (p. es., DR4, DR3) e per le proteine sieriche differenti per la mobilità elettroforetica (p. es., albumina, aptoglobina).
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